Kategori Araştırmalar

Antik balık fosili, ‘yaşayan iskeletlerin’ 460 milyon yıl önce evrimleştiğini öne sürüyor

Antik balık fosili, ‘yaşayan iskeletlerin’ 460 milyon yıl önce evrimleştiğini öne sürüyor için yorumlar kapalı

Kemik pullarının X-ışını analizi, omurgalıların kemikleri yeniden şekillendirme ve onarma yeteneğini düşünülenden çok daha erken geliştirdiğini gösteriyor

ATLANTA— İnsan vücudunun şekilsiz bir kütle olmasını engellemek için 206 kemik gerekir. Ancak iskeletimiz ne kadar sağlam görünse de, onu yok eden ve yeniden inşa eden sıkı bir şekilde koreografisi yapılmış bir hücre dansı sayesinde sürekli olarak değişmektedir. Şimdi, bir parçacık hızlandırıcısından gelen güçlü x-ışınlarını eski bir balık fosilinin kemikli pullarına yansıtarak, bir araştırma ekibi bu tür kemik yeniden şekillenmesinin muhtemelen en az 460 milyon yıl önce başladığını keşfetti.

Bu, düşünülenden yaklaşık 100 milyon yıl daha önce gerçekleşiyor ve kemik yeniden şekillenmesinin iskelete sahip ilk hayvanlarda başladığını gösteriyor. Chicago Üniversitesi’nde evrimsel biyolog olan Yara Haridy tarafından bu hafta Society for Integrative and Comparative Biology’nin yıllık toplantısında bildirilen bulgu, “kemiğin kökeninin zamanlamasını yeniden düşünmemize neden oluyor” diyor Michigan Üniversitesi’nde paleontolog olan ve çalışmaya dahil olmayan Matthew Friedman. Ancak Haridy, grubunun modern kemik yeniden şekillenmesini düzenleyen anahtar bir hücre tipi görmediğini ve bunun kemiğin evrimi hakkında öğrenilecek daha çok şey olduğunu gösteriyor.Modern iskeletlerde, kemiğin sert matrisine giren minik kan damarları, osteoklast adı verilen hücrelerin eski kemiği yemesi ve osteoblast adı verilen hücrelerin yeni kemik yapmaya başlaması için bir yol sağlar. Süreci düzenleyen üçüncü bir hücre grubudur: osteositler. Osteon olarak bilinen onarım bölgeleri, kan damarının sınırlarını ve mevcut kemik, yıkılmış kemik ve yeni kemik bölgelerini temsil eden belirgin halkalara sahiptir. Yeniden şekillendirme süreci kemiği onarmak ve yenilemek için hayati önem taşır, ancak insanlarda ters gidebilir ve yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde 10 milyondan fazla insanı etkileyen osteoporoza yol açabilir.

Kemikli iskelete sahip olan en eski hayvanlar arasında, Astraspis olarak bilinen 460 milyon yıllık çenesiz bir balık bulunur . Daha eski balıkların iskeletleri kıkırdaktan oluşuyordu, ancak Astraspis’te kemik , kıkırdağın üstünde oluşmuş ve iç iskeleti ve hayvanın koruyucu pullarının parçalarını oluşturmuştur. Ancak osteonlardan yoksun gibi görünüyordu; paleontologlar yaklaşık 360 milyon yıl önce çeneli balıklarda buna dair hiçbir belirti görmediler. Bu balıkların bazıları saldırgan yırtıcılardı ve diğerleri kemiksi bir zırhla kaplıydı ve paleontologlar kemik yeniden şekillenmesinin daha dayanıklı iskeletlere ihtiyaç duydukları için evrimleştiğini varsaydılar.

Araştırmacılar, Astrapsis’e ait 460 milyon yıllık kemikli bir deri pulunda (sağ) osteon adı verilen yapısal özellikler olan kemik yeniden şekillenmesinin kanıtlarını keşfettiler (oklar, sol). 

Ancak Haridy, çenesiz eski balıkların bile büyümek ve kırık kemikleri onarmak için bir yola ihtiyaç duyduğundan şüpheleniyordu. Bu yenilenme sürecinin evrimini izlemek için Astraspis fosillerini inceledi; küçük deri pulları ve diğer tanımlanamayan parçalar. Başlangıçta ekibinin yıllar önce daha az eski balık fosilleri üzerinde geliştirdiği bir yaklaşımı kullandı. Haridy, öncelikle malzeme biliminde kullanılan bir 3B taramalı elektron mikroskobu tekniğinden elde edilen görüntülere makine öğrenimi yöntemlerini uygulayarak, bu nispeten genç balık fosillerinde osteositlere benzeyen şeyleri gözlemlemişti. Kendisi ve meslektaşları daha sonra bu stratejiyi kullanarak bir Astraspis fosil puluna ayrıntılı olarak baktıklarında , içinde kemik yeniden şekillenmesine benzeyen bir şey gördüler.

Ve Argonne Ulusal Laboratuvarı’ndaki bir senkrotron tarafından üretilen son X-ışını görüntüleri, modern osteonlara benzeyen yapıları gerçekten gördüğünü doğruladı – 100 milyon yıl önceki kemik yeniden şekillenmesinin bir işareti. Viyana Üniversitesi’nde (UNIVIE) evrimsel biyolog olan Günter Wagner, çalışmadan heyecan duyan toplantı katılımcıları arasındaydı. “Bu erken kemik formlarını incelemek kolay değildi” diyor.

Ancak Haridy, bu görüntülerde osteositlerin varlığını gösterecek olan belirgin çukurlardan hiçbirini bulamadı. Bu hücrelerin hasara yanıt olarak kemik yeniden şekillenmesini harekete geçirmek için gerekli olduğu fikrinin gözden geçirilmesi gerekebileceğini söylüyor.

Çalışmaya dahil olmayan UNIVIE’de evrimsel biyolog olan Mihaela Pavličev, “Bu, kemiğin nasıl yapıldığına dair farklı bir düşünme biçimi” diyor. Stowers Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nde evrimsel gelişimsel biyolog olan Natasha Shylo Hyson, kemik evrimi hakkındaki içgörülerin yanı sıra, çalışmanın fosilleşmiş hücreler hakkında yeni vahiyler getirebilecek teknikleri de sergilediğini söylüyor. “Bu inanılmaz derecede heyecan verici bir alan.”

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.

Hastalıklar üzerine derinlemesine bilgi edinmeye çalışan UK Biobank, insan proteinleri üzerine en büyük çalışmayı başlattı

Hastalıklar üzerine derinlemesine bilgi edinmeye çalışan UK Biobank, insan proteinleri üzerine en büyük çalışmayı başlattı için yorumlar kapalı

Araştırmacılar, yarım milyon kişinin kanındaki binlerce proteinin seviyesinin ölçülmesinin tedavi ve teşhis araçlarına işaret edebileceğini söylüyor

Bilim insanları, hastalıkların gelişimi ve tedavisini daha iyi anlamak amacıyla insan kanında dolaşan proteinler konusunda dünyanın en büyük araştırmasına başlıyor.

Bugün, İngiliz sağlık araştırması UK Biobank ile bir düzineden fazla ilaç şirketi arasındaki devam eden bir işbirliğinin parçası olarak başlatılan proje, yarım milyon kişiden alınan kan örneklerinde 5400 proteinin seviyelerini ölçmeyi amaçlıyor. Organizatörler, bu kişilerden bazıları için araştırmacıların yıllar arayla alınan iki ayrı örneği analiz ederek, bir kişinin değişen protein seviyelerinin daha sonraki yaşamında hastalığı nasıl etkilediğine dair “türünün ilk örneği” bir veritabanı oluşturacağını söylüyor. Projeyi onlarca milyon dolarla destekleyen ve 300.000 kan örneğinin ilk analizini gerçekleştiren şirketler, verilere 9 aylık özel bir erişim penceresi elde edecek ve ardından bilgiler UK Biobank tarafından onaylanan araştırma ekiplerine daha geniş bir şekilde sunulacak.

Projede yer almayan bilim insanları, üretilen muazzam miktardaki verinin, semptomlar ortaya çıkmadan önce hastalığı tespit eden ve hastalıklar için yeni ilaç hedefleri belirleyen kan testlerinin geliştirilmesine yardımcı olabileceğini söylüyor. Helmholtz Münih’teki Translasyonel Genomik Enstitüsü müdürü Eleftheria Zeggini, “Bu, sağlık ve hastalığı anlamak için olağanüstü güçlü bir kaynak olacak” diyor.

2006’dan beri, UK Biobank 500.000’den fazla gönüllüden biyolojik örnekler, tıbbi görüntüler ve sağlık verileri topladı. Onaylanmış araştırmacılara genetik ve diğer verilerle birlikte anonimleştirilmiş sağlık bilgilerinin toplu halde yayınlanmasını düzenli olarak sağlıyor. Yaklaşık 50 ülkeden 20.000’den fazla bilim insanı şu anda veriler üzerinde çalışıyor.

Hastalık biyobelirteçleri veya ilaç hedefleri arayan birçok grup, çeşitli hasta popülasyonlarında ve sağlıklı bireylerde kan proteinlerini değerlendirdi, ancak UK Biobank’ın sunduğu ölçekte değil. Protein verilerinin eklenmesi, 2020’de UK Biobank Pharma Proteomics Projesi olarak çalışan 13 biyofarmasötik şirketinin 54.000 katılımcının kanındaki yaklaşık 3000 proteinin konsantrasyonlarını analiz etmesiyle başladı. 2023 tarihli bir makalede, bu konsorsiyum belirli genetik varyantlar ile kandaki protein seviyeleri arasında 14.000’den fazla ilişki belirledi – bunların yaklaşık %80’i daha önce bilinmiyordu.

Zaten türünün en büyüğü olan bu proteomik veri seti, o zamandan beri meme kanseri ve Parkinson hastalığı gibi durumlar için biyobelirteçleri ve potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için kullanıldı. AstraZeneca’da genetikçi ve danışman olan Ryan Dhindsa, “Bu verilerin en heyecan verici uygulamalarından biri, hastalık tahmini için yapay zeka modellerini eğitmek oldu” diye ekliyor. Kendisi ve diğer araştırmacılar , protein seviyeleri ve diğer faktörler ile bir kişinin hastalık riski arasındaki bağlantıları aramak için makine öğrenimi algoritmalarını kullanarak bunu yaptılar .

Projenin bir sonraki aşaması, UK Biobank’ın yarım milyon katılımcısından alınan ilk kan örneklerinin yanı sıra 15 yıl sonrasına kadar alınan 100.000’den alınan takip örneklerini tarayarak bu çalışmayı 10 kat artıracak. Bu genişletilmiş veri seti, polikistik over sendromu, motor nöron hastalığı ve belirli böbrek ve kemik kanserleri gibi daha küçük çalışmalarda sıklıkla “radarın altına düşen” hastalıkları araştırmak için daha iyi çözünürlük sağlayacak, Londra Queen Mary Üniversitesi’nde epidemiyolog ve önceki veri setinin analizlerinde işbirlikçi olan Claudia Langenberg , Perşembe günü lansman öncesi brifingde muhabirlere söyledi .

İlk 300.000 numune üzerindeki çalışmanın (250.000 ilk numune ve 50.000 takip numunesi) yaklaşık bir yıl sürmesi bekleniyor ve AstraZeneca, Pfizer ve GSK gibi endüstri devleri de dahil olmak üzere 14 ilaç şirketi bunun için para sağlıyor. Organizatörlere göre, UK Biobank kalan 300.000 numune için henüz fon sağlamadı.Araştırmacılar, veriler kullanılabilir olduğunda bunlara el atmak için istekliler. Oxford Üniversitesi’nde genetik epidemiyolog olan ve UK Biobank CEO’su Rory Collins ve dahil olan bazı ilaç şirketleriyle çalışan Cornelia van Duijn, “Kesinlikle üzerine atlayacağız,” diyor. Protein seviyelerini incelemek, bir kişinin sağlığı hakkında, kişinin ömrü boyunca çok daha sabit olan genomunun sağlayamayacağı içgörüler sunabilir, diye ekliyor. Özellikle, hastalığın başlangıcında yükselen veya düşen proteinleri belirlemek, klinisyenlerin birinin ne zaman hastalanmaya başladığını tespit etmesine ve erken tedaviden faydalanmasına yardımcı olabilir.

Yale Üniversitesi istatistiksel genetikçisi Hongyu Zhao, İngiltere Biyobankası verilerinin genetik çalışmalarda zorluklara yol açan ve ayrıca belirli proteinlerin rollerini belirlemeyi zorlaştırabilecek bilinen sınırlamalara sahip olduğu konusunda uyarıyor. Örneğin, katılımcıların neredeyse tamamı Avrupa kökenli ve genel nüfustan daha sağlıklı olma eğilimindeler, bu da araştırmacıların sonuçları yorumlarken dikkatli olmaları ve mümkün olduğunca bulguları diğer popülasyonlarda tekrarlamaya çalışmaları gerektiği anlamına geliyor. Yine de, duyurunun “harika bir haber” olduğunu söylüyor. “Bu birçok fırsat yaratacak. [Bu] paha biçilmez bir kaynak.”

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.

Dış kulak evrimi için bir solungaç gen düzenleyici programının yeniden kullanılması

Dış kulak evrimi için bir solungaç gen düzenleyici programının yeniden kullanılması için yorumlar kapalı


Evrim sırasında yeni yapıların nasıl ortaya çıktığı biyologları uzun zamandır büyüledi. Dramatik bir örnek, memeli orta kulağının küçücük kemiklerinin ataların balık çene kemiklerinden nasıl ortaya çıktığıdır1. Buna karşılık, başka bir memeli yeniliği olan dış kulağın evrimsel kökeni, kısmen fosillerde nadiren elde edilen mineralize olmayan elastik kıkırdak tarafından desteklendiği için bir gizem olmaya devam ediyor. Dış kulağın de novo olarak mı yoksa ataların gelişim programlarının yeniden kullanılmasıyla mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Burada, dış kulağın hem ilk büyümesi hem de daha sonra elastik kıkırdak gelişimi için balıkların ve amfibilerin solungaçlarıyla gen düzenleyici programlarını paylaştığını gösteriyoruz. İnsan dış kulağının ve zebra balığı solungaçlarının karşılaştırmalı tek çekirdekli multiomikleri, ortak transkripsiyon faktörü bağlama motifleri için zenginleştirilmiş korunmuş gen ekspresyonunu ve varsayımsal arttırıcıları ortaya koymaktadır. Bu, solungaçlardaki insan dış kulak arttırıcılarının ve dış kulaktaki balık solungaç arttırıcılarının transgenik aktivitesi ile yansıtılır. Ayrıca, at nalı yengeçlerinin kıkırdaklı kitap solungaçlarının tek hücreli multiomikleri, zebra balığı solungaçlarında bir kitap solungaç distalless geliştirici yönlendirici ekspresyonu ile omurgalılarla paylaşılan bir DLX aracılı solunç programını ortaya koyuyor. Bir omurgasız solungaç programının unsurlarının omurgalılarda önce solungaçları ve ardından dış kulağı oluşturmak için yeniden kullanılmasını öneriyoruz.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

Bunlar en çok çalışılan 20 bakteridir – çoğu göz ardı edilmiştir

Bunlar en çok çalışılan 20 bakteridir – çoğu göz ardı edilmiştir için yorumlar kapalı

Escherichia coli gibi model mikroplar bilim adamlarının dikkatini çekerek bilinen bakterilerin çoğunu kendilerine adanmış birkaç yayınla bırakır.

Ann Arbor’daki Michigan Üniversitesi’nde mikrobiyal sistem biyoloğu olan Paul Jensen, büyük dil modelleri gibi yapay zeka (AI) araçlarının farklı mikroorganizmalar üzerindeki araştırmaları sentezleyip sentezleyemeyeceğini görmek istedi. Bu yüzden laboratuvarının üzerinde çalıştığı bir bakteri türüyle ilgili tüm makaleleri buldu – Streptococcus sobrinus adı verilen diş çürümesine neden olan bir organizma – ancak hepsini zaten okuduğunu keşfetti, toplamda birkaç düzine.

Birçok mikrobiyolog benzer bir konumda veya daha kötü bir konumda olacaktır. Geçen hafta ön baskı sunucusu bioRxiv1’de yayınlanan bir çalışmada Jensen, tüm yayınların yarısını yalnızca 10 bakteri türünü oluşturduğunu, oysa adlandırılmış tüm bakterilerin yaklaşık dörtte üçünün kendilerine ayrılmış tek bir makaleye sahip olmadığını buldu.

Jensen, “Az sayıda tür hakkında çok şey öğrendik,” diyor. Ancak “birçok bakteri için, bir dil modeli için, bir yapay zekanın okuyacağı hiçbir şey yoktur”. Araştırmacılar, insan – ve Dünya’nın – sağlığı için önemli olan mikropların özellikle yeterince çalışılmadığını söylüyor.

Model mikrop
Diğer yaşam bilimcileri gibi, mikrobiyologlar da Escherichia coli gibi iyi davranan laboratuvar sevgililerinden elde edilen içgörülerin diğer organizmalarla ilgili olacağı umuduyla model organizmaları inceler.

Çoğu durumda bunlar: moleküler biyolojinin temelleri E. coli’deki deneylerden inşa edilmiştir. Ancak bilim insanları, sıraladıkları her cilt sürüntü, kaka veya toprak örneği ile mikrobiyal yaşam kataloğunu genişlettikçe, yeni ve sıra dışı içgörüleri ortaya çıkarma şansı artar.

Mikrobiyolojinin az sayıda model organizmaya karşı önyargısını ölçmek için Jensen, 43.409 benzersiz bakteri türünden oluşan bir veritabanına danıştı ve ABD hükümeti tarafından yönetilen bir biyomedikal literatür deposu olan PubMed tarafından indekslenen ve her türden başlıkta veya özette bahseden makale sayısını saydı.

Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, E. coli, toplamın %21’i olan 312.000’den fazla yayınla zirveye çıktı. İlk 10’un geri kalanı esas olarak fırsatçı bir enfeksiyon olan Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis ve ülserlere ve hatta kansere neden olabilen bir mide mikrobu olan Helicobacter pylori gibi insan patojenlerinden oluşuyordu (bkz. “En çok çalışılan bakteriler”).

Ancak bakteri türlerinin %74’ü herhangi bir endeksli makalenin başlığında veya özetinde belirtilmemiştir (“Göz ardı edilen mikroplar”). Ve bilinen ve çalışılan bakteriler arasındaki boşluk, kısmen mikropları toplu olarak sıralayan mikrobiyom çalışmaları nedeniyle son 25 yılda daha da büyüdü.

Az çalışılmış organizmalar
İtalya’daki Trento Üniversitesi’nde mikrobiyom bilimcisi olan Nicola Segata, çalışmanın sonuçlarından dehşete düştü – ancak şaşırmadı. Bir veya iki istisna dışında, sağlıklı insan mikrobiyomlarında bol miktarda bulunan mikroplar, en iyi çalışılan 50 bakteri listesini kırmaz. Ve Segata ve diğerlerinin bulduğu insan sağlığı için önemli olan birçok organizma, incelenmek bir yana, isimlendirilmemiştir. “Bu türlerin hak ettikleri seviyede çalışılmadan önce hala uzun bir yolu var” diye ekliyor.

Austin’deki Teksas Üniversitesi’nde mikrobiyal ekolojist olan Brett Baker, okyanuslar ve toprak gibi çeşitli ekosistemlerde bulunan mikropların da göze çarpan bir şekilde az çalışıldığını belirtiyor. “Doğadaki baskın organizmaların hiçbiri bu listede yok,” diyor. “Bu bir sorun.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

Geliştirilmiş sıçan genom haritası 1.100’den fazla yeni protein kodlayan geni tanımlıyor

Geliştirilmiş sıçan genom haritası 1.100’den fazla yeni protein kodlayan geni tanımlıyor için yorumlar kapalı

Çok kurumlu bir araştırmacı ekibi, tıbbi ve bilimsel araştırmanın temel taşı olan laboratuvar faresi için yeni ve geliştirilmiş bir genetik harita oluşturdu. GRCr8 olarak bilinen bu güncellenmiş genom düzenlemesi, insan hastalıklarını, davranışlarını ve genetik özelliklerini daha hassas bir şekilde inceleme yeteneğini geliştiriyor.

“Uzun okumalar ve uzun menzilli iskelelerden yeni bir sıçan referans genom topluluğu olan GRCr8’in inşası ve değerlendirilmesi” başlıklı çalışma —Teksas-Houston Üniversitesi, Louisville Üniversitesi, Teksas A&M, Wellcome Sanger Enstitüsü, Wisconsin Tıp Fakültesi, Tennessee Üniversitesi ve Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi’nin iş birliğiyle— Genome Research dergisinde yayımlandı .

Kentucky Üniversitesi Gluck At Araştırma Merkezi Lisansüstü Çalışmalar Direktörü ve Martin-Gatton Tarım, Gıda ve Çevre Koleji profesörü ve baş bilim insanlarından biri olan Ted Kalbfleisch, çalışmanın etkisine dikkat çekti.

“Laboratuvar faresi, onlarca yıldır insan sağlığı ve hastalıklarını incelemek için kritik bir model olmuştur 
,” dedi. “GRCr8 ile artık daha kesin ve eksiksiz bir genetik tabloya sahibiz, bu da fareleri, insanları benzer şekilde etkilediği bilinen karmaşık durumları anlamak için nasıl kullandığımızı geliştirebilir.”

Sıçanlar araştırmada neden önemlidir?

Sıçanlar uzun zamandır biyomedikal araştırmaların temel unsurlarından biri olmuştur çünkü biyolojik ve davranışsal özellikleri insan sağlığının birçok yönünü yansıtır. Kullanımları bağımlılık, kardiyovasküler hastalıklar ve hatta anksiyete ve depresyon gibi psikolojik durumlar üzerine yapılan çalışmaları kapsar.

Kalbfleisch, “Önceki genom haritaları bize sağlam bir temel sağladı, ancak bazı kritik açılardan eksikti,” dedi. “GRCr8 ile bu boşlukları ele aldık ve araştırmacıların genetik mutasyonlar , gen düzenlemesi ve hastalık mekanizmaları gibi alanlarda daha derinlere inmelerini sağladık.”

Genom haritalarındaki en önemli güncellemelerden biri, daha önce tanımlanmamış 1.100’den fazla yeni protein kodlayan genin eklenmesini içeriyor. Bu yeni haritalanan genler, üreme sağlığı veya bağışıklık tepkileriyle ilgili olanlar gibi hastalıkları ve özellikleri anlamak için hayati önem taşıyabilecek biyolojik işlevlere dair içgörüler sunuyor.

GRCr8, sıçan genomunun yapısını iyileştirmenin ötesinde, genlerin nasıl işlev gördüğü ve birlikte çalıştığı hakkında değerli yeni bilgiler sağlar. Bilim insanları, genomun doğruluğunu kontrol etmek ve genlerin beyin, karaciğer ve üreme organları gibi vücudun farklı bölgelerinde nasıl davrandığını incelemek için özel teknikler kullandılar.

Makalenin baş yazarı ve İngiltere’den lisansüstü öğrencisi Kai Li, “Bu araç araştırmacıların yalnızca genleri bulmalarına değil, aynı zamanda ne yaptıklarını anlamalarına da yardımcı oluyor,” dedi. “Örneğin, Y kromozomu için haritalanmış dizi, bu derlemede önceki versiyona göre üç kat artırılmıştır, bu da doğurganlık ve üreme sağlığı araştırmalarına yardımcı olabilir.”

Genom haritasının doğru olduğundan emin olmak için bilim insanları gelişmiş bilgisayar araçları kullanarak testler yaptı ve eski versiyonlarla karşılaştırdı. Bu testler GRCr8’in son derece güvenilir ve eksiksiz olduğunu gösterdi ve bu da onu her yerdeki araştırmacılar için güvenilir bir kaynak haline getirdi.

Tıbbi ve tarımsal araştırmalar için çıkarımlar

Geliştirilmiş genom haritası, çeşitli hastalıkları inceleyen bilim insanları için sağlam bir temel sağlıyor. Genetik bozuklukları inceleyen araştırmacılar artık mutasyonları daha büyük bir kesinlikle belirleyebiliyor. Aynı zamanda, bağımlılık veya strese dayanıklılık gibi karmaşık özellikleri inceleyenler, altta yatan biyolojinin daha ayrıntılı bir görünümüne güvenebiliyor.

Kalbfleisch, yeni genomu genetik manzaralarda gezinmek için daha güvenilir bir rehbere benzetti.

“Örneğin, kardiyovasküler hastalıklar üzerine yapılan çalışmalar artık daha önce eksik olan genetik verileri bir araya getirerek belirli genlerin kalp fonksiyonunu nasıl etkilediğine dair anlayışı geliştirebilir,” dedi. “Benzer şekilde, bağımlılık veya sosyal etkileşimler üzerine yapılan davranışsal çalışmalar, altta yatan genetik ağlarını daha derinlemesine inceleyebilir.”

Genom dizileme ve birleştirme fiyatları düşmeye devam ederken, genom inşa etmek ve analiz etmek çok daha yaygın hale geliyor. Bu proje ve at ve diğer tarım hayvanlarında buna benzer diğer projelerle Kalbfleisch laboratuvarı, bir hayvanın genomunun tamamının sağlığını, refahını ve performansını nasıl desteklediğini anlamak için çalışan genetik bilim insanlarının öncülüğünü yapıyor.

Kalbfleisch laboratuvarı şu anda 12 at, bir zebra, eşek ve İran eşeği ırkı için bu yüksek kaliteli genomları oluşturmak için çalışıyor. Ayrıca sığır ve koyun da dahil olmak üzere 234 geviş getiren hayvan türü için de benzer bir çabaya katılıyor.

İleriye bakmak

GRCr8 önemli bir sıçramayı temsil etse de, çalışma henüz bitmedi. Kalbfleisch, araştırmacıların genomu daha da iyileştirmenin ve genişletmenin yollarını araştırdıklarını söyledi. Ultra uzun okuma dizilemesi gibi yeni dizileme teknolojileri daha da fazla ayrıntı sağlayabilir ve son derece karmaşık veya tekrarlayan bölgeleri birleştirmeyle ilgili kalan zorlukları çözebilir.

“Bu bir dönüm noktası, ancak daha geniş bir yolculuğun parçası,” dedi Kalbfleisch. “Bu araçları ne kadar geliştirirsek, sağlık ve hastalığın genetik temelini o kadar iyi anlayabiliriz; sadece sıçanlarda değil, insanlarda da.”

GRCr8 genomu artık herkese açık ve bilim insanlarının verilerini çalışmalarına dahil etmelerine olanak sağlıyor. Bu kaynak keşifleri yönlendirmeye devam ettikçe, araştırmacıların ilaç geliştirmeden hastalığın genetik kökenlerini anlamaya kadar her şeye yaklaşımını geliştirecek.

“Amacımız her zaman araştırmacıları mümkün olan en iyi araçlarla donatmak olmuştur,” dedi Kalbfleisch. “GRCr8 ileriye doğru atılmış bir adımdır ve bilim camiasının bununla neler başaracağını görmek için heyecanlıyız.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

Proteostazın kilidini açmak: Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede yeni bir sınır

Proteostazın kilidini açmak: Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede yeni bir sınır için yorumlar kapalı ,

Bilim insanları, nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede güçlü bir müttefik keşfettiler: Hücrelerin proteinlerinin dengesini ve düzgün işleyişini koruduğu protein homeostazisi (proteostaz) yoluyla hücre sağlığının korunmasında önemli rol oynayan bir nükleolar kompleks.

Araştırmacılar, bu kompleksin baskılanmasıyla Alzheimer’a neden olan proteinlerin toksik etkilerinin önemli ölçüde azaltılabileceğini, tehlikeli proteinlerin daha fazla parçalanması yoluyla hücrenin doğal savunmasının güçlendirilebileceğini gösterdiler.

Bu mekanizma, hücre büyümesi , farklılaşma ve doku homeostazında rol oynayan bir yol olan TGF-β sinyallemesini düzenleyerek dokular arasında proteostazı düzenler . Bu çığır açan buluş, Alzheimer gibi hastalıkları yavaşlatabilecek veya hatta önleyebilecek yeni tedavilerin geliştirilmesi için heyecan verici yeni olasılıklar sunarak sağlıklı yaşlanmanın geleceği için umut verir.

Yaşlandıkça, protein homeostazının (proteostaz) karmaşık dengesi – proteinlerin doğru şekilde katlanmasını sağlayarak hücresel sağlığı korumaktan sorumlu sistem – bozulmaya başlar. Bu düşüş, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özelliği ve altta yatan nedeni olan toksik protein kümelerinin birikmesine yol açar.

İbrani Üniversitesi araştırmacıları Prof. Ehud Cohen ve Kanada Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nün (IMRIC) Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü öğrencisi Huadong Zhu’nun, Alexander Silberman Yaşam Bilimleri Enstitüsü’nden Dr. Yonatan Tzur’un laboratuvarıyla iş birliği yaparak yürüttüğü yeni bir çalışma, temel araştırmaların çok ötesine uzanan etkileriyle bu sorunu ele almanın umut verici yeni bir yoluna ışık tutuyor.

Araştırma, nükleolar bir kompleks olan FIB-1-NOL-56’nın hücresel ve organizma düzeylerinde proteostazın düzenlenmesinde merkezi bir oyuncu olduğunu tespit ediyor. Bu kompleksin aktivitesini baskılayarak, ekip Alzheimer’la ilişkili Aβ peptidinin ve model organizmalarda hastalığa neden olan başka bir proteinin toksik etkilerinde belirgin bir azalma gözlemledi. Bu keşif, yalnızca vücudun hücresel stresi nasıl yönettiğine dair anlayışımızı derinleştirmekle kalmıyor, aynı zamanda çok sayıda yıkıcı 
nörodejeneratif hastalığı geciktirebilecek veya önleyebilecek gelecekteki tedaviler için de umut sunuyor “Bulgularımız laboratuvar tezgahının ötesine geçiyor,” diye açıklıyor Prof. Cohen. “Nörodejeneratif hastalıklar dünya çapında milyonlarca insanı etkiliyor, aileleri ve bakıcıları etkiliyor. Hücrelerin protein bütünlüğünü korumak için nasıl iletişim kurduğunu ortaya çıkararak, hastalığın başlangıcını geciktirebilecek ve yaşlıların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilecek önleyici tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine kapı açıyoruz.”

Bu araştırmanın görmezden gelinmesi zor gerçek dünyayla bir ilgisi var. Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar neredeyse her aileyi etkiliyor ve sadece hastaları değil sevdiklerini de etkiliyor. Bu rahatsızlıkları yavaşlatma veya önleme yeteneği, yaşlanan ebeveynlerle daha anlamlı anlar, daha az sağlık krizi ve milyonlarca yaşlı yetişkin için daha uzun bir bağımsızlık dönemi anlamına gelebilir.

Ekip bu keşifleri tedavilere dönüştürmeye çalışırken, sayısız bireyin hayatını iyileştirme potansiyeli giderek daha da belirginleşiyor. Devam eden araştırmalarla, bu yaklaşım yaşlanmanın nörodejeneratif hastalık hayaletiyle el ele gelmediği bir geleceğe yol açabilir.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

Şaşırtıcı ‘iki yüzlü’ kanser geninin rolü, hastalığın tahmininde paradigma değişimini destekliyor

Şaşırtıcı ‘iki yüzlü’ kanser geninin rolü, hastalığın tahmininde paradigma değişimini destekliyor için yorumlar kapalı ,

Nature Cancer’da yayınlanan 
yeni bir araştırmaya göre, yemek borusu kanserinin gelişimini yönlendirdiğine uzun zamandır inanılan genetik bir hata, hastalığın erken dönemlerinde koruyucu bir rol oynayabilir 
. Bu beklenmedik keşif, doktorların hangi bireylerin kanser geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu belirlemesine yardımcı olabilir ve potansiyel olarak daha kişiselleştirilmiş ve etkili önleyici stratejilere yol açabilir.

“Kanser genlerindeki mutasyonların kötü haber olduğunu sıklıkla varsayıyoruz, ancak hikayenin tamamı bu değil,” diyor kıdemli araştırmacı Francesca Ciccarelli, Londra Queen Mary Üniversitesi Barts Kanser Enstitüsü’nde Kanser Genomiği Profesörü ve bu çalışmadaki deneysel çalışmanın gerçekleştiği Francis Crick Enstitüsü’nde Baş Grup Lideri. “Bağlam çok önemli. Bu sonuçlar, kanserdeki mutasyonların etkisi hakkında nasıl düşündüğümüzde bir paradigma değişimini destekliyor.”

Bu çalışmadaki deneysel çalışma Francis Crick Enstitüsünde gerçekleştirildi.

Yemek borusu kanseri riskine ilişkin yeni bir anlayış

İngiltere’de yemek borusu kanseri olan hastaların yalnızca %12’si hastalığından 10 yıl veya daha uzun süre sağ kurtuluyor. Birleşik Krallık, yemek borusu adenokarsinomu adı verilen bir alt türün dünyadaki en yüksek insidanslarından birine sahip ve vakalar artmaya devam ediyor. Bu kanser türü, yemek borusunu kaplayan hücrelerin anormal hale geldiği Barrett yemek borusu adı verilen bir durumdan gelişir.

Ancak, Barrett’lı kişilerin yalnızca yaklaşık %1’i her yıl kansere yakalanıyor. Yeni çalışmada, araştırma ekibi, yemek borusu adenokarsinomunun daha iyi tahminini ve tedavisini desteklemek için, bazı Barrett vakalarının kansere yol açarken bazılarının neden yol açmadığını daha iyi anlamaya çalıştı.

Ekip, OCCAMS konsorsiyumundan alınan örnekler de dahil olmak üzere, özofageal adenokarsinomu olan 1.000’den fazla kişi ve Barrett özofagusu olan 350’den fazla kişiden oluşan büyük bir gen dizileme veri setini analiz etti. CDKN2A adlı bir gendeki kusurların, kansere hiç ilerlemeyen Barrett özofagusu olan kişilerde daha yaygın olduğunu buldular. Bu bulgu beklenmedik bir bulguydu çünkü CDKN2A, çeşitli kanserlerde sıklıkla kaybolur ve tümör baskılayıcı bir gen olarak iyi bilinir ; kanser oluşumunu durduran moleküler bir güvenlik önlemi.

Araştırma, yemek borumuzdaki normal hücreler CDKN2A’yı kaybederse bunun Barrett yemek borusunun gelişimini desteklemeye yardımcı olduğunu gösterdi. Ancak, hücreleri p53 kodlayan başka bir anahtar genin kaybına karşı da korur; bu, sıklıkla “genomun koruyucusu” olarak adlandırılan kritik bir tümör baskılayıcıdır. p53 kaybı, hastalığın Barrett’tan kansere ilerlemesini güçlü bir şekilde yönlendirir.

Ekip, hem CDKN2A hem de p53’ü kaybeden potansiyel olarak kanserli hücrelerin zayıfladığını ve etraflarındaki diğer hücrelerle rekabet edemediğini, böylece kanserin kök salmasını engellediğini buldu. Buna karşılık, kanser hücreleri hastalık geliştikten sonra CDKN2A’yı kaybederse, bu daha agresif bir hastalığı ve hastalar için daha kötü sonuçları teşvik eder.

İki yüzü olan bir gen

Profesör Ciccarelli, CDKN2A’nın ikili rolünü, Ocak ayının adını aldığı antik Roma geçiş tanrısı Janus’a benzetiyor. Janus’un iki yüzü var; biri geçmişe, diğeri geleceğe bakıyor.

“Kanser mutasyonlarına iyi veya kötü, siyah veya beyaz olarak bakmak cazip gelebilir. Ancak Janus gibi, birden fazla yüzleri olabilir – ikili bir doğa,” diye açıklıyor. “Hepimizin yaşlanmanın kaçınılmaz bir parçası olarak mutasyonlar biriktirdiğini giderek daha fazla öğreniyoruz. Bulgularımız, bu mutasyonların saatli bombalar olduğu şeklindeki basit algıyı sorguluyor ve bazı durumlarda koruyucu bile olabileceğini gösteriyor.”

Bulgular, kanser riskini nasıl değerlendirdiğimiz konusunda önemli çıkarımlarda bulunabilir. Barrett özofagusu olan bir kişide erken bir CDKN2A mutasyonu varsa ancak p53’te mutasyon yoksa, bunun durumlarının kansere ilerleme olasılığının daha düşük olduğunu gösterebileceğini öne sürüyorlar. Öte yandan, hastalığın ilerleyen dönemlerinde CDKN2A mutasyonları kötü bir prognoza işaret ediyor olabilir. Bu yeni bilginin klinikte hastalara fayda sağlayacak şekilde en iyi şekilde nasıl uygulanacağını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Cancer Research UK’de Bilim Katılım Yöneticisi olan Dr. Nisharnthi Duggan, “Yemek borusu kanserinin sağ kalımı 1970’lerden bu yana iyileşti, ancak hala tedavisi en zor kanserlerden biri. Bunun büyük nedeni, tedavilerin başarılı olma olasılığının daha düşük olduğu ileri evrelerde teşhis edilmesidir.

“Böyle bir araştırmayı finanse etmek, anlayışımızı ilerletmek ve hastalıktan etkilenen kişiler için sonuçları iyileştirmek açısından kritik öneme sahiptir. Kanser karmaşıklıklarını çözmede keşif biliminin önemini gösterir, böylece onu önlemenin, tespit etmenin ve tedavi etmenin yeni yollarını belirleyebiliriz.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

Meme kanserinin yayılması kalıtsal olabilir

Meme kanserinin yayılması kalıtsal olabilir için yorumlar kapalı

PCSK9 geninin bir varyantı meme kanserinin yayılmasını teşvik edebilir. Onaylanmış bir antikor bunu durdurabilir

PCSK9 geninin yaygın olarak kalıtsal bir versiyonu, meme kanseri hücrelerini vücudun diğer bölgelerine göç etmeye teşvik edebilir (metastaz gösterilmiştir). Gen, kolesterolü yükseltmedeki rolüyle bilinir ve onu tedavi etmek için kanserin yayılmasını da durdurabilecek laboratuvarda üretilen bir antikor vardır.

Kolesterol seviyelerini ayarlamada rol oynayan bir gen, meme kanserinin vücudun diğer bölgelerine yayılıp yayılmadığını da belirleyebilir.

Araştırmacılar, 9 Aralık’ta Cell’de PCSK9 geninin bir varyantının meme kanserinin yayılmasını yönlendirdiğini, ancak yüksek kolesterolü tedavi etmek için zaten onaylanmış laboratuvar yapımı bir antikorun göçü durdurmaya yardımcı olabileceğini bildirdi.

New York’taki Rockefeller Üniversitesi’nden onkolog ve kanser biyoloğu Sohail Tavazoie, araştırmacıların yıllardır vücudun diğer bölgelerine yayılmış normal doku ve meme kanseri tümörlerini incelediklerini ve göçü teşvik eden mutasyonları bulmaya çalıştıklarını ve başarısız olduğunu söylüyor. Tavazoie’nin laboratuvarında bir kanser biyoloğu olan Wenbin Mei, tümörlerde meydana gelen mutasyonlar yerine kalıtsal genetik varyantların kanser hücrelerine seyahat tutkusu verip veremeyeceğini merak etti.

Mei ve meslektaşları, PCSK9 geninin bir varyantının meme kanserinin metastazı veya yayılmasıyla ilişkili olduğunu buldular. Araştırmacılar, İsveç’te yapılan büyük bir çalışmada, yayılma ile ilişkili varyantın iki kopyasını miras alan kişilerin, orijinal tanılarından sonraki 15 yıl içinde yüzde 22’lik bir metastaz geliştirme riskine sahip olduğunu buldular. Bu, varyantın bir kopyasını miras alan veya hiç olmayan kişiler arasında yüzde 2 yayılma riski ile karşılaştırılır. Diğer üç çalışmanın sonuçlarının yeniden incelenmesi, varyantın iki kopyasını miras alan meme kanseri hastalarının, olmayan hastalara göre daha düşük sağkalım oranlarına sahip olduğunu gösterdi.

Avrupa veya Afrika kökenli insanların yaklaşık yüzde 70’i varyantın iki kopyasına sahiptir. Mei, neredeyse tüm Asyalıların, özellikle Doğu Asyalıların iki kopyası olduğunu söylüyor. Ve varyant Güney Amerika’da da çok yaygındır.

PCSK9 başlangıçta kolesterol seviyelerini yükseltmeye yardımcı olduğu için keşfedildi. Mei ve meslektaşları, farelerde statin ilaçlarıyla kolesterolü düşürmek için yapılan bir deneyin kanserin yayılmasını engellemediğini keşfetti ve varyantın metastazı teşvik etmek için başka bir şey yapıyor olması gerektiğini öne sürdü.

Fare deneyleri, PCSK9‘un patojenik versiyonu tarafından yapılan bir proteinin, kanserin yayılmasını teşvik eden iki gen üzerinde fren görevi gören başka bir proteini çıkardığını ortaya koydu. Tavazoie, yüksek kolesterol tedavisi olarak zaten onaylanmış bir antikorun PCSK9 proteininin freni çıkarmasını engellediğini ve “meme kanseri metastazında bir azalma elde ettiğimizi görüyoruz” diyor. “Bu bir tedavi değil, bir azalma.”

Tavozoie, antikorun daha önce, belki de kanserlerin başlangıcından önce bile kullanılmasının, varyantın iki kopyası olan insanlar için daha iyi sonuçlar üretebileceğini söylüyor. Klinik çalışmalar, antikorun kanserin yayılmasını önlemeye veya halihazırda metastatik meme kanseri olan hastalarda sağkalımı iyileştirmeye yardımcı olup olamayacağını belirleyebilir.

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.

Haberciyi öldürmek

Haberciyi öldürmek için yorumlar kapalı , , ,

Bakterilerde yeni tanımlanan bir anti-viral savunma sistemi, mRNA’yı kimyasal olarak değiştirerek yeni bir mekanizma yoluyla enfeksiyonu önlüyor.

İnsanlar ve diğer karmaşık çok hücreli organizmalar gibi, tek hücreli bakteriler de hastalanabilir ve viral enfeksiyonlarla savaşabilir. Bakteriyel bir virüs, dünyadaki en yaygın yaşam formlarından biri olan bir bakteriyofaj veya daha basit bir ifadeyle faj tarafından oluşturulur. Fajlar ve bakteriler sürekli bir savaş içindedir, virüs bakterinin savunmasını aşmaya çalışırken bakteri kendini korumak için yeni yollar bulmak için yarışır.

Bu anti-faj savunma sistemleri dikkatli bir şekilde kontrol ediliyor ve ihtiyatlı bir şekilde yönetiliyor; uykudalar ancak her zaman saldırıya hazırlar.

MIT Biyoloji Bölümü’ndeki Laub Laboratuvarı’ndan  Nature’da  yakın zamanda yayınlanan  yeni açık erişimli araştırma, bakterilerdeki bir anti-faj savunma sistemi olan CmdTAC’ı karakterize etti. CmdTAC, proteinleri üretmek için kullanılan tek iplikli genetik kodu, haberci RNA’yı değiştirerek viral enfeksiyonu önler.

Bu savunma sistemi, faj enfeksiyonunu, viral fajın kendi amaçları için konakçının makinesini ele geçirdiği bir aşamada tespit eder. Yok olma karşısında, talihsiz bakteri, çeviriyi durduracak, yeni proteinlerin yaratılmasını önleyecek ve enfeksiyonu sonlandıracak bir savunma sistemini harekete geçirir — ancak bu süreçte kendini mahveder.

“Bakteriler bir grup halindeyken, birbirlerine bağlı olmayan çok hücreli bir organizma gibidirler. Bir hücrenin, diğer bir özdeş hücreyi kurtarmak için kendini öldürmesi evrimsel olarak faydalı bir stratejidir,” diyor çalışmanın ortak yazarı ve doktora sonrası araştırmacı Christopher Vassallo. “Bunun kendini feda etmek gibi olduğunu söyleyebilirsiniz: Bir hücre diğer hücreleri korumak için ölür.”

mRNA’yı değiştirmekten sorumlu enzime ADP-riboziltransferaz denir. Araştırmacılar bu enzimlerden yüzlercesini karakterize ettiler — birkaçının DNA veya RNA’yı hedef aldığı bilinse de, bir avuç kadarı hariç hepsi proteinleri hedef alıyor. Bu, bu enzimlerin hücreler içinde mRNA’yı hedef alarak karakterize edildiği ilk seferdir.

Anti-faj savunmasına ilişkin anlayışın genişletilmesi

Ortak ilk yazar ve lisansüstü öğrencisi Christopher Doering, araştırmacıların anti-faj savunma sistemlerinin çeşitliliğinin ve karmaşıklığının genişliğini ancak son on yılda takdir etmeye başladıklarını belirtiyor. Örneğin, tıptan tarıma her alanda kullanılan bir teknik olan CRISPR gen düzenlemesi, bakteriyel CRISPR-Cas9 anti-faj savunma sistemi üzerine yapılan araştırmalara dayanmaktadır.

CmdTAC, toksin-antitoksin sistemi adı verilen yaygın bir anti-faj savunma mekanizmasının bir alt kümesidir. Bir TA sistemi tam da budur: ilişkili bir antitoksin tarafından etkisiz hale getirilen hücrenin süreçlerini öldürebilen veya değiştirebilen bir toksin.

Bu TA sistemleri tanımlanabilse de — toksin tek başına ifade edilirse hücrenin büyümesini öldürür veya engeller; toksin ve antitoksin birlikte ifade edilirse toksin nötralize olur — bu sistemleri aktive eden durumların dizisini karakterize etmek yoğun çaba gerektirir. Ancak son yıllarda birçok TA sisteminin anti-faj savunması olarak hizmet ettiği gösterilmiştir.

Viral savunma sistemini anlamak için iki genel soruya cevap verilmesi gerekir: Bakteriler enfeksiyonu nasıl tespit eder ve nasıl tepki verirler?

Enfeksiyon tespiti

CmdTAC, ek bir element içeren bir TA sistemidir ve üç bileşen genellikle kararlı bir kompleks halinde bulunur: toksik CmdT, antitoksin CmdA ve şaperon adı verilen ek bir bileşen olan CmdC.

Fajın koruyucu kapsid proteini mevcutsa, CmdC, CmdT ve CmdA’dan ayrılır ve bunun yerine faj kapsid proteiniyle etkileşime girer. Makalede özetlenen modelde, şaperon CmdC, bu nedenle, bir enfeksiyon meydana geldiğinde bunu tanımaktan sorumlu olan sistemin sensörüdür. Faj  genomunu koruyan kapsid gibi yapısal proteinler, bol miktarda bulundukları ve faj için gerekli oldukları için yaygın bir tetikleyicidir.

CmdC’nin ayrılması nötralize edici antitoksin CmdA’nın parçalanmasına neden olur ve bu da ölümcül işini yapmak üzere toksin CmdT’nin serbest kalmasına yol açar. 

Serbest dolaşan toksisite

Araştırmacılar hesaplamalı araçlar tarafından yönlendiriliyordu, bu yüzden CmdT’nin diğer benzer enzimlere olan benzerlikleri nedeniyle muhtemelen bir ADP-riboziltransferaz olduğunu biliyorlardı. Adından da anlaşılacağı gibi, enzim hedefine bir ADP ribozu aktarır.

CmdT’nin belirli bir dizi veya pozisyonla etkileşime girip girmediğini belirlemek için, tek zincirli RNA’nın kısa dizilerinin bir karışımını test ettiler. RNA’nın dört bazı vardır: A, U, G ve C ve kanıtlar, enzimin GA dizilerini tanıdığını gösteriyor.

mRNA’daki GA dizilerinin CmdT modifikasyonu, bunların çevirisini engeller. Yeni proteinlerin yaratılmasının durdurulması, enfeksiyonu sonlandırır ve fajın konakçının ötesine yayılarak diğer bakterileri enfekte etmesini önler.

Vassallo, “Bu sadece yeni bir bakteri bağışıklık sistemi türü değil, aynı zamanda söz konusu enzim daha önce hiç görülmemiş bir şey yapıyor: mRNA’nın ADP-ribsolasyonu” diyor.

Makalede anti-faj savunma sisteminin ana hatları ana hatlarıyla belirtilmiş olsa da, CmdC’nin kapsid proteiniyle nasıl etkileşime girdiği ve GA dizilerinin kimyasal modifikasyonunun translasyonu nasıl engellediği belirsizdir.

Bakterilerin ötesinde

Daha geniş bir açıdan bakıldığında, faj karşıtı savunmayı araştırmak, Laub Laboratuvarı’nın bakterilerin nasıl işlev gördüğü ve evrimleştiğini anlama genel hedefiyle örtüşüyor; ancak bu sonuçların bakterilerin ötesinde daha geniş etkileri olabilir.

Kıdemli yazar  Michael Laub , Salvador E. Luria Profesörü ve Howard Hughes Tıbbi Enstitüsü Araştırmacısı, ADP-riboziltransferazın insan hücreleri de dahil olmak üzere ökaryotlarda homologları olduğunu söylüyor. Bunlar iyi çalışılmamış ve Laub Laboratuvarı’nın araştırma konuları arasında değil, ancak viral enfeksiyona yanıt olarak yukarı regüle edildikleri biliniyor.

Laub, “Organizmaların kendilerini viral enfeksiyona karşı savunmak için kullandıkları çok sayıda farklı ve havalı mekanizma var,” diyor. “Bakterilerin kendilerini savunma biçimleri ile insanların kendilerini savunma biçimleri arasında bazı benzerlikler olabileceği fikri cezbedici bir olasılık.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.

AAV gen tedavisiyle tedavi edilen LHON hastalarında kalıcı görsel iyileşmeler

AAV gen tedavisiyle tedavi edilen LHON hastalarında kalıcı görsel iyileşmeler için yorumlar kapalı

LHON Çalışma Grubu liderliğindeki çok uluslu bir çalışma, MT-ND4 gen mutasyonundan kaynaklanan Leber kalıtsal optik nöropatisi (LHON) olan hastalarda lenadogene nolparvovec gen tedavisinden beş yıl sonra kalıcı görsel iyileşmeler ve olumlu bir güvenlik profili ortaya koydu.

LHON en yaygın olarak mitokondriyal DNA’daki MT-ND4 gen mutasyonundan kaynaklanır ve akut ve şiddetli bilateral görme kaybıyla karakterizedir ve öncelikli olarak retina ganglion hücrelerini etkiler . Retina ganglion hücreleri, görsel bilgileri retinadan beyne iletmekle görevli nöronlardır

Adeno-ilişkili virüs (AAV) tabanlı bir gen tedavisi olan Lenadogene nolparvovec, LHON’u tedavi etmek için geliştirildi ve dört önceki klinik çalışmada değerlendirilerek erken iyileşmeler gösterildi.

JAMA Ophthalmology dergisinde yayınlanan “Leber Kalıtsal Optik Nöropatisi İçin Tek Göz Gen Terapisi” başlıklı çalışma , LHON’daki görme kaybını tedavi etmede lenadogene nolparvovec’in etkinliğini değerlendiren daha önceki iki Faz III çalışması olan RESCUE ve REVERSE’in uzun vadeli takibi olan RESTORE’un bulgularını ayrıntılarıyla anlatıyor.

RESCUE ve REVERSE 
klinik çalışmalarına katılan katılımcılara bir göze tek bir intravitreal enjeksiyon uygulandı ve diğer göze sahte bir enjeksiyon uygulandı. Bu erken çalışmalara, tedaviden altı ay önce (RESCUE) veya altı ila 12 ay önce (REVERSE) 
görme kaybı yaşayan MT-ND4 mutasyonu ilişkili LHON’lu hastalar dahil edildi .

İlk denemelerde iki yıl sonra, hastalar üç ek yıl izleme için RESTORE çalışmasına kaydedildi. Orijinal denemelerde tedavi edilen 76 hastadan 72’si çalışmaları tamamladı ve 62’si RESTORE’a kaydedildi, 55’i beş yıllık takibi tamamladı.

En iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) logMAR kullanılarak ölçüldü ve QoL değerlendirmeleri Ulusal Göz Enstitüsü Görsel İşlev Anketi-25’i kullandı. Güvenlik değerlendirmeleri oküler ve sistemik olumsuz olayların izlenmesini içeriyordu.

Tedaviden beş yıl sonra, katılımcılar BCVA’da kalıcı bilateral iyileşmeler gösterdiler. Başlangıçta, tedavi edilen gözler için ortalama BCVA 1,5 logMAR (20/600 Snellen) idi, iki yılda 1,4 logMAR’a (20/500) yükseldi ve beşinci yıla kadar stabil kaldı.

En kötü kaydedilen görme seviyesinden itibaren ortalama BCVA iyileşmesi, hem tedavi edilen hem de sahte gözlerde -0,4 logMAR (Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması çizelgesinde +4 satır) idi.

Katılımcıların %66,1’inde (62’den 41’i) en az -0,3 logMAR (+3 satır) BCVA iyileşmesi olarak tanımlanan klinik olarak ilgili iyileşme gözlemlendi. Yaşam kalitesi, zihinsel sağlık ve rol zorlukları dahil olmak üzere 10 NEI VFQ-25 alt ölçeğinin yedisinde önemli kazanımlar ve yedi puanlık bileşik puan artışı ile iyileşti.

İlginç bir şekilde, tedavi edilen ve sahte gözler arasında önemli bir fark gözlemlenmedi. Herhangi bir senaryoda, uygulanan ve sahte tedavi arasında gözle görülür bir fark olmaması sıfır etki gibi görünse de, sonuç aslında daha önce vektör DNA’sının kontralateral göze aktarılmasından kaynaklandığı varsayılan iki taraflı bir terapötik etkiyi doğrulayabilir.

Yaklaşık %38,7’si katarakt, göz içi iltihabı ve yüksek göz içi basıncı gibi hafif göz yan etkileri yaşadı. Tedavi edilen gözlerin %16,7’sinde ikinci ve beşinci yıllar arasında göz içi iltihabı meydana geldi, bu oran ilk iki yıldaki %79,0’dan düştü.

Lenadogene nolparvovec gen tedavisi, MT-ND4 ile ilişkili LHON hastalarında kalıcı bilateral görsel iyileşmeler sağladı ve uzun vadeli güvenlik gösterdi.

Sonuçlar kalıcı bir terapötik fayda olduğunu gösteriyor ve bu yaklaşımı az sayıda tedavi seçeneği olan bir durum için umut verici bir müdahale haline getiriyor. Gelecekteki çalışmalar kontralateral etkiyi ve terapinin daha genç popülasyonlar üzerindeki etkisini daha fazla araştırmalıdır.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.