Protein etkileşimlerini kontrol etmek için bir derin öğrenme hattı. için yorumlar kapalıBİLİM
Bilim adamları, hormonlar veya ilaçlar gibi diğer küçük molekülleri içeren komplekslere bağlanan yeni proteinler tasarlamak için derin öğrenmeyi kullandılar ve biyotıp için moleküler etkileşimlerin hesaplamalı tasarımında bir olasılıklar dünyası açtılar.
2023 yılında, Bruno Correia liderliğindeki ortak Mühendislik Okulu ve Yaşam Bilimleri Okulu Protein Tasarımı ve İmmünomühendislik Laboratuvarı’ndaki (LPDI) bilim adamları, Nature’da terapötik hedeflerle etkileşime girecek yeni proteinler tasarlamak için bir derin öğrenme boru hattı yayınladılar. MaSIF, kimyasal ve geometrik yüzey özelliklerine dayalı olarak moleküller arasındaki en uygun eşleşmeleri belirlemek için milyonlarca proteini hızlı bir şekilde tarayabilir ve bilim adamlarının hücre regülasyonu ve terapötiklerinde kilit rol oynayan yeni protein-protein etkileşimleri tasarlamasına olanak tanır.
Bir buçuk yıl sonra, ekip yine Nature’da bu teknolojinin heyecan verici bir ilerlemesini bildirdi. Terapötik ilaçlar veya hormonlar gibi küçük molekülleri içeren bilinen protein kompleksleri ile etkileşime girecek yeni protein bağlayıcıları tasarlamak için MaSIF’i kullandılar. Bu bağlı küçük moleküller, bu protein-ilaç komplekslerinin yüzey özelliklerinde (‘neoyüzeyler’) ince değişikliklere neden olduğundan, DNA transkripsiyonu veya protein bozunması gibi hücresel fonksiyonların ince kontrolü için ‘açma’ veya ‘kapama’ anahtarları olarak işlev görebilirler.
“Fikrimiz, küçük bir molekülün iki proteinin bir araya gelmesine neden olduğu bir etkileşim yaratmaktı. Bazı yaklaşımlar bu kadar küçük moleküllerin taranmasına odaklanmıştır, ancak tanımlanmış bir protein-ilaç kompleksine bağlanacak yeni bir protein tasarlamak istedik “diyor LPDI bilim adamı ve ilk yazar Anthony Marchand.
Dikkat çekici bir şekilde, ekip, MaSIF’in yalnızca proteinler üzerinde eğitilmiş olan protein yüzey temsillerini (‘parmak izleri’) protein-ilaç komplekslerinden çıkan neoyüzeylere sorunsuz bir şekilde uygulayabildiğini gösterdi. Öğrenmeye dayalı protein tasarım sistemlerinin çoğu yalnızca doğadan gelen amino asit yapı taşları üzerinde çalışırken, MaSIF’in küçük moleküllere duyarlılığı ve genelleştirilebilirliği, ilaç kontrollü hücre bazlı tedaviler veya biyosensörler için tasarlanmış hücrelerde kimyasal olarak indüklenen protein etkileşimlerini tasarlamak için kullanılabileceği anlamına gelir.
Küçük ama güçlü
Protein bağlanması, yapboz parçalarını bir araya getirmek kadar basit görünse de, gerçekte, protein yüzey varyasyonları, bağlanma olaylarının nasıl ve nerede meydana geleceğini tahmin etmeyi zorlaştırır. Ekip, önceki çalışmalarında olduğu gibi, pozitif ve negatif yük, hidrofobiklik, şekil vb. gibi yüzey özellikleri için ‘parmak izleri’ oluşturmak üzere MaSIF kullanarak yeni protein bağlayıcılar tasarladı. Daha sonra bir veri tabanından tamamlayıcı yüzeyler belirlediler, dijital olarak aşılanmış protein parçalarını daha büyük iskelelere yerleştirdiler ve hedeflerine en iyi şekilde uyduğu tahmin edilen bağlayıcıları seçtiler.
“Buradaki fark, küçük bir molekülün ona bağlanması ve bir neoyüzey oluşturması durumunda bir proteinin yüzey özelliklerinin değiştiğini varsaymamızdır. MaSIF bu farkı yüksek derecede hassasiyetle yakalamayı başardı,” diyor LPDI doktora öğrencisi ve ortak yazar Arne Schneuing.
Ekip, yeni protein bağlayıcılarını, sırasıyla progesteron hormonu, FDA onaylı lösemi ilacı Venetoclax ve doğal olarak oluşan antibiyotik Actinonin’i içeren ilaca bağlı üç protein kompleksine karşı deneysel olarak doğruladı. MaSIF kullanılarak tasarlanan protein bağlayıcılar, her bir ilaç-protein kompleksini yüksek afiniteye sahip olarak başarıyla tanıdı. Araştırmacılar bunun mümkün olduğunu, çünkü MaSIF’in hem proteinler hem de küçük moleküller için geçerli olan genel yüzey özelliklerine dayandığını, bu nedenle küçük molekül özelliklerini, MaSIF’in proteinler için eğitildiği aynı tanımlayıcı alana haritalayabildiklerini açıklıyorlar.
“MaSIF’in nispeten az sayıda parametresi var – ChatGPT gibi büyük derin öğrenme sistemleri için milyarlara karşılık yaklaşık 70.000. Bu mümkündür çünkü yalnızca temel yüzey özelliklerini kullanırız, bu da yüksek düzeyde soyutlama ile sonuçlanır. Başka bir deyişle, sisteme resmin tamamını vermiyoruz; sadece sorunu çözmek için önemli olduğunu düşündüğümüz kısım, “diyor Schneuing.
CAR-T hücrelerinin daha iyi kontrolü
Bu çalışmanın heyecan verici bir potansiyel uygulaması, bir hastanın T hücrelerinin kanserlerini daha iyi hedeflemek için mühendislik yapılmasını içeren kimerik antijen reseptörü (CAR-T) tedavisi gibi hücre bazlı kanser tedavilerinin ince kontrolüdür. Ancak hastaya yeniden yerleştirildikten sonra, tasarlanmış hücreler yanlış hedeflere saldırabilir – potansiyel olarak zararlı yan etkilere neden olabilir – veya kanserle savaşma yeteneklerini tüketebilir. Bir kavram kanıtı deneyinde, EPFL ekibi, MaSIF ile tasarlanmış Venetoklaks ile indüklenebilir bir sistemin, in vitro olarak CAR-T hücrelerinin tümör öldürme aktivitesini açmada etkili olduğunu gösterdi.
LPDI doktora öğrencisi ve ilk yazar Stephen Buckley, “Hücre bazlı tedavilerin uzay-zamansal aktivitesini küçük molekül anahtarlarıyla hassas bir şekilde kontrol edebilirseniz, tedavinin güvenliğini ve etkinliğini gerçekten artırabilirsiniz” diye özetliyor.
Gen düzenlenmiş toprak bakterileri, mısır üretimi için üçüncü azot kaynağı sağlayabilir. için yorumlar kapalıBİLİM, GENETİK
Mısır, soya fasulyesinin azot sabitleyici bakterilerle olan ilişkisini kıskandıysa, gen düzenlemedeki ilerlemeler bir gün oyun alanını bile yapabilirdi. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, gen düzenlenmiş bakterilerin, erken mısır büyümesi sırasında havadan 35 pound nitrojen eşdeğeri sağlayabildiğini ve bu da mahsulün nitrojenli gübreye olan bağımlılığını azaltabileceğini gösteriyor.
Mısır, soya fasulyesinin azot sabitleyici bakterilerle olan ilişkisini kıskandıysa, gen düzenlemedeki ilerlemeler bir gün oyun alanını bile yapabilirdi. Illinois Üniversitesi Urbana-Champaign’den yakın zamanda yapılan bir araştırma, gen düzenlenmiş bakterilerin erken mısır büyümesi sırasında havadan 35 pound nitrojen eşdeğeri sağlayabildiğini ve bu da mahsulün nitrojenli gübreye olan bağımlılığını azaltabileceğini gösteriyor.
“Tüm sentetik nitrojeni değiştirmek kesinlikle bir şey olurdu. Belki bundan 100 yıl sonra, bu hedefe yaklaşmak için mikropları ve genetik ince ayarları bulmuş olacağız, ancak bu mikroplar henüz orada değil. Bununla birlikte, bir yerden başlamalıyız ve bu çalışma mısır için azot fiksasyonunun potansiyele sahip olduğunu gösteriyor “diyor Illinois’deki Tarım, Tüketici ve Çevre Bilimleri Koleji’nin bir parçası olan Mahsul Bilimleri Bölümü’nde araştırma görevlisi olan ortak yazar Connor Sible.
Sible ve ortak yazarları, atmosferik nitrojeni bitkide bulunan formlara dönüştürebilen, sırasıyla bir veya iki toprak bakterisi türü içeren PROVEN ve PROVEN® 40 adlı Pivot Bio’nun ürünlerini test etti. Düzenlenmiş versiyonlar, nitrojen fiksasyonunda yer alan önemli bir genin aktivitesini artırarak bitkiler için daha fazlasını kullanılabilir hale getirir. Dikim sırasında uygulandığında, bakteriler bitki köklerini kolonize ederek besini en çok ihtiyaç duyulan yere ulaştırır.
Şirket, biyolojik olarak sabitlenmiş nitrojenin potansiyel olarak dönüm başına 40 pound’a kadar gübre azotunun yerini alabileceğini iddia ediyor.
“Bu iddiayı destekleyecek hakemli yayınlanmış veri eksikliği var. Çalışmayı Illinois’de doktora öğrencisi olarak tamamlayan Logan Woodward, nitrojen replasman değerlerinin büyüklüğünü ve büyüme döngüsünde ne zaman ek nitrojen biriktiğini tahmin eden bir araştırma da yoktur “dedi. “Amacımız bu bilgi boşluklarını doldurmaktı.”
Araştırmacılar, ürünleri, dönüm başına 0, 40, 80, 120 veya 200 pound azotlu gübre de dahil olmak üzere mısır için standart agronomik uygulamaları kullanarak üç tarla mevsimi boyunca ekimde uyguladılar. Daha sonra V8 aşamasında (sekiz tam yakalı yaprak) ve R1’de (ipek çıkışı) bitki dokularındaki azotu ve her mevsimin sonunda tahıl verimini ölçtüler. Bitki ve toprak stabil izotopik azotun seyreltilmesi, aşılanan arazilerde ek azot alımının atmosferden olduğunu ve toprak ve gübre tedarikini desteklediğini gösterdi.
Analiz, tüm azotlu gübre oranlarında, aşılayıcının mısır vejetatif büyümesini, azot birikimini, çekirdek sayısını ve verimi dönüm başına ortalama 2 kile artırdığını gösterdi. Orta azot oranlarında, verim dönüm başına 4 kile arttı. Bu, dönüm başına gübre başına 10-35 pound azota eşdeğerdi.
“Genel verim tepkisi olumluydu, ancak mütevazıydı. Erken büyüme sırasında 35 pound gübre eşdeğeri, sezon sonunda yaklaşık 10’a düştü, “dedi mahsul bilimleri profesörü kıdemli çalışma yazarı Fred Below. “Açıkçası, hala gübrelemeye ihtiyaç var. Mutlu ve sağlıklı bir bitki oluşturmak için yeterli nitrojene ihtiyacınız vardır, çünkü sağlıklı bir bitki daha sonra mikropları beslemek için gereken kök şekerlerini üretebilir. Azot olmadan bitki kendini veya aşılanmış mikropları destekleyemez, bu nedenle bir miktar gübre azotunun yokluğunda etkinlik oldukça azalır.
FEN 1 gen inhibisyonu kanser tedavilerinde kullanılabilir. için yorumlar kapalıBİLİM
Araştırmacılar kadınlarda meme ve over kanseri patogenezinde, erkeklerde ise yine meme ve prostat kanseri patogenezinde etkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleri üzerine yoğunlaştı.
‘’Synhetic lethality’’ veya Türkçe adıyla sentetik ölümcüllük adı verilen fenomen normalde hücreye herhangi bir zarar vermeyen genetikmutasyonların, genler eşlendiğinde veya çiftlendiğinde, hücre için ölümcül duruma gelmesi olarak belirtiliyor. Bilim insanları ise bahsi geçen durumu sağlıklı hücrelere zarar vermeden kanser hücrelerini hedef alacak şekilde düzenlemek amacıyla çalışmalarını sürdürüyor.
Araştırmacılar kadınlarda meme ve over kanseri patogenezinde, erkeklerde ise yine meme ve prostat kanseri patogenezinde etkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleri üzerine yoğunlaştı.
Araştırmacılar Saccharomyces cerevisiae adı verilen bir tür maya üzerinde çalışmalarını sürdürdü ve Flap Endonuclease 1 ( FEN 1 ) adı verilen enzimin DNA replikasyonunda ve tamirinde anahtar rol oynadığını tespit etti. Bahsi geçen enzim insan hücre kültürlerinde bloke edildiğinde veya haraplandığında BRCA1 ve BRCA2 genleri mutasyona uğramış hücre dizilerinin öldüğü tespit edildi. Ayrıca sağlıklı hücrelerin de ilgili enzim blokajında iyileştiği gözlendi.
Yeni araştırma insan hücreleri içieren farelerde de denendi ve yapılan çalışmalarda hayvanlarda tümör gelişiminin azaldığı tespit edildi. Araştırmacılar FEN 1 inhibitörlerinin gelecekteki kanser tedavileri için yüksek potansiyel barındırdığını düşünüyor.
Spermde bulunan biyobelirteçler ile otizm riski belirlenebilir. için yorumlar kapalıBİLİM
Bilim insanları otizm spektrum bozukluğu ( Autism Spectrum Disoerder ASD ) olarak adlandırılan durumu erkeğin sperminden ölçmenin ve riski belirlemenin yolunu keşfetti.
Otizm spektrum bozukluğu, doğuştan gelen ya da yaşamın ilk yıllarında ortaya çıkan karmaşık bir nöro-gelişimsel farklılıktır. Otizmin, beynin yapısını ya da işleyişini etkileyen bazı sinir sistemi sorunlarından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Şimdi ise bilim insanları otizm spektrum bozukluğu ( Autism Spectrum Disoerder ASD ) olarak adlandırılan durumu erkeğin sperminden ölçmenin ve riski belirlemenin yolunu keşfetti. Yeni çalışma şu an için her ne kadar yeni olsa ve tanı için kullanılması için daha birçok araştırma gerekse de yeni durumun oldukça umut vadedici bir gelişme olduğunu ekleyelim.
Otizm spektrum bozukluğunun patogenezi ve etyolojisi ( neden, köken ) halen bir gizem olsa da paternal ( babaya ait ) yaşın patogenez üzerinde etkili olduğu düşünülüyor hatta bu durumla ilgili bazı araştırmalar baba yaşının 40 ila 49 arasında olduğu durumlarda riskin %28; 50 yaşından büyük durumlarda ise riskin %70’e varabildiğini gösteriyor.
Uluslararası araştırmacılardan oluşan bir araştırma ekibi otizm spektrum bozukluğuna sahip çocukları olan 13 erkeği ve otizm spektrum bozukluğu olmayan çocuklara sahip 13 erkeği inceledi. Ayrıca DNA metilasyonuna ait 805 farklı DNA bölgesini içeren 2 farklı kohort araştırmasından da veriler alındı. Son olarak 18 farklı erkeğin sperm örneklerinin de kontrol grubu oluşturmak için alındığını ekleyelim.
Geliştirilen yöntem %90 oranında başarı sağlamakla birlikte sperm biyobelirteçleri yalnızca 2 kişide olumsuz ( yalancı negatif ) sonuç verdi.
Araştırma ekibi yeni yöntemini daha geniş denek grupları üzerinde test etmeyi planlıyor. Yeni çalışma daha da geliştirilebilir ve geniş kitlelerde de olumlu sonuçlar verirse gelecekte çocuk isteyen partnerlerin taramasında kullanılabilir ve riskler önceden belirlenip daha sağlıklı nesillerin oluşması için yarar sağlayabilir.
Diyabet ve yaşlılıkta ortaya çıkan görme sorunları için umut verici çözüm: RNA terapisi. için yorumlar kapalıBİLİM
RNA düzenleme teknolojisi sayesinde geliştirilen yeni bir RNA terapisi, diyabet ve yaşlılıkta ortaya çıkan görme problemlerini çözebilir. İşte yeni tedavinin detayları:
Göz sağlığı için umut vaat eden yeni bir tedavi yöntemi ortaya çıktı. Diyabet ve yaşlılık gibi nedenlerle oluşan görme kayıplarının en büyük nedenlerinden biri olan damar hastalıklarına karşı geliştirilen RNA terapisi, geleneksel tedavi yöntemlerine göre daha etkili ve uzun süreli bir çözüm sunuyor.
RNA terapisi, göz hastalıklarında yeni bir çağ açıyor: İnvaziv enjeksiyonlara veda
Diyabetik retinopati, dünya çapında diyabetlilerin %22’sini etkileyen görmeyi tehdit eden bir komplikasyondur. Ancak tedavisi oldukça sınırlıdır ve en etkili tedavilerden biri, görmeyi stabilize etmek ve iyileştirmek için göze düzenli olarak ilaç enjeksiyonlarıdır. Yakın bir zamanda Avustralya Göz Araştırmaları Merkezi (CERA) ve Melbourne Üniversitesi liderliğinde gerçekleştirilen yeni bir araştırma ise milyonlarca insanı etkileyen bu göz hastalıklarının tedavisinde düzenli göz enjeksiyonlarının yerini alabilecek, bir kişinin RNA’sının düzenlenmesi olan yeni nesil bir gen terapisi geliştirdi.
RNA düzenleme teknolojisi sayesinde geliştirilen yeni bir gen terapisi, göz hastalıklarının tedavisinde çığır açıcı bir gelişme olarak değerlendiriliyor. VEGF proteinininaşırı üretimiyle ortaya çıkan diyabetik retinopati ve yaşa bağlı maküla dejenerasyonu gibi hastalıklarda, CRISPR-Cas13 gibi RNA düzenleme araçları kullanılarak VEGF üretimini bastırmak hedefleniyor. Bu sayede, hastalığın ilerlemesi yavaşlatılıyor ve görme kaybı önleniyor.
CERA’da doktora öğrencisi ve çalışmanın baş yazarı olan Satheesh Kumar, araştırma ile ilgili yaptığı açıklamalarda “RNA düzenlemesi, hücrelerin DNA’larını kalıcı olarak değiştirmeden, hücrelerin davranış biçimini etkileyen genetik talimatları değiştirmemizi sağlıyor.” ifadelerine yer verdi.
Ülkelerin uyguladığı aşı türleri ve çeşitleri neler ? için yorumlar kapalıBİLİM
Sizler için hazırladığımız haberimizde hangi ülkelerin ne tür aşı kullandığını ve aşıların türlerini derledik. Çeşitli ülkelerin kullandığı aşı tiplerinin detayları haberimizde.
Bütün dünyayı etkisi altına alan koronavirüs pandemisi neticesinde birçok ülke aşılama çalışmalarına başlamış ve çeşitli firmalardan aşı temin etmiş durumda bulumuyor. Sizler için hazırladığımız listede hangi ülkelerin ne tür aşı kullandığını belirttik.
Aşağıda ülkelerin kullandığı aşılar yer almakla birlikte aşılar hakkında da kısa bir bilgi verelim.
) Sinovac, Çinli şirket Coronavac tarafından üretilen inaktif aşı
) Pfizer/BioNTech, ABD Almanya ortak üretimi mRNA aşısı
) Moderna, ABD firması Moderna tarafından üretilen mRNA-1273 adlı mRNA aşısı
) Sputnik V, Rusya tarafından üretilen insan adenovirüsü vektörü içeren aşı
) Sinopharm, Çin’de Pekin Biyolojik Ürünler Enstitüsü ve Sinopharm tarafından geliştirilen inaktif aşı
) Covaxin, Hintli Bharat Biotech firması tarafından üretilen inaktif aşı
) Novavax, ABD temelli Novavax firması tarafından üretilen protein subüniti içeren aşı
) Oxford/AstraZeneca Oxford Üniversitesi ile AstraZeneca işbirliği ile üretilen ve modifiye ( düzenlenmiş ) adenovirüs içeren aşı
Ülkelerin uyguladıkları aşılar
Arjantin : Sputnik V
Avusturya : Pfizer/BioNTech
Bahreyn : Pfizer/BioNTech, Sinopharm
Belçika : Pfizer/BioNTech
Brezilya : Sinovac
Bulgaristan : Moderna, Pfizer/BioNTech
Kanada : Moderna, Pfizer/BioNTech
Şili : Pfizer/BioNTech
Çin : CNBG, Sinovac
Kosta Rika : Pfizer/BioNTech
Hırvatistan : Pfizer/BioNTech
Kıbrıs : Pfizer/BioNTech
Çek Cumhuriyeti : Pfizer/BioNTech
Danimarka : Moderna, Pfizer/BioNTech
İngiltere : Oxford/AstraZeneca, Pfizer/BioNTech
Estonya : Pfizer/BioNTech
Finlandiya : Pfizer/BioNTech
Fransa : Pfizer/BioNTech
Almanya : Moderna, Pfizer/BioNTech
Cebelitarık : Pfizer/BioNTech
Yunanistan : Pfizer/BioNTech
Macaristan : Pfizer/BioNTech
İzlanda : Pfizer/BioNTech
Hindistan : Covaxin, Covishield
İrlanda : Pfizer/BioNTech
İsrail : Pfizer/BioNTech
İtalya : Pfizer/BioNTech
Kuveyt : Pfizer/BioNTech
Letonya : Pfizer/BioNTech
Litvanya : Moderna, Pfizer/BioNTech
Lüksemburg : Pfizer/BioNTech
Malta : Pfizer/BioNTech
Meksika : Pfizer/BioNTech
Hollanda : Pfizer/BioNTech
Kuzey İrlanda : Oxford/AstraZeneca, Pfizer/BioNTech
Norveç : Pfizer/BioNTech
Umman : Pfizer/BioNTech
Polonya : Pfizer/BioNTech
Portekiz : Pfizer/BioNTech
Romanya : Pfizer/BioNTech
Rusya : Sputnik V
Suuid Arabistan : Pfizer/BioNTech
İskoçya : Oxford/AstraZeneca, Pfizer/BioNTech
Sırbistan : Pfizer/BioNTech
Seyşeller : Sinopharm
Singapur : Pfizer/BioNTech
Slovakya : Pfizer/BioNTech
Slovenya : Pfizer/BioNTech
İspanya : Moderna, Pfizer/BioNTech
İsveç : Pfizer/BioNTech
İsviçre : Pfizer/BioNTech
Türkiye Cumhuriyeti : Sinovac
Birleşik Arap Emirlikleri : Pfizer/BioNTech, Sinopharm
Birleşik Krallık ( İngiltere ) : Oxford/AstraZeneca, Pfizer/BioNTech
Amerika Birleşik Devletleri : Moderna, Pfizer/BioNTech
Kanser tedavisinde yeni yöntem: Kanser hücreleri normal hücrelere dönüştürüldü için yorumlar kapalıBİLİM, kanser
Bir dizi kolon kanseri hücresi üzerinde çalışan bilim insanları, hücrelerin sağlıklı bir duruma geri dönmesini sağlayan yeni bir yöntem keşfetti. Yeni teknik kanser tedavilerinde devrim yaratabilir.
Kanser tedavisi konusunda devrim niteliğinde bir gelişme, Güney Koreli bilim insanları tarafından duyuruldu. Kore İleri Bilim ve Teknoloji Enstitüsü’nden (KAIST) araştırmacılar, kolon kanseri hücrelerini genetik bir müdahale ile sağlıklı hücrelere dönüştürmeyi başardı. Bu yeni yaklaşım, kanserle mücadelede ezberleri bozabilecek bir potansiyele sahip.
Mevcut tedavi yöntemlerinin ötesinde
Günümüzdeki kanser tedavilerinin çoğu, kanserli hücreleri öldürmeye odaklanıyor. Ancak bu yöntemler sıklıkla sağlıklı hücrelerin ve dokuların da zarar görmesine neden oluyor. Tedavi başarılı olduğunda kanser kontrol altına alınsa da yan etkiler hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebiliyor.
KAIST ekibinin geliştirdiği yeni yöntem ise farklı bir yol izliyor. Araştırmacılar, kanser hücrelerini öldürmek yerine, bu hücrelerin sağlıklı hücrelere dönüşmesini sağlayan genetik bir mekanizma keşfetti. Bu süreçte, herhangi bir hücresel materyal kaybı yaşanmadan kanser tehdidi ortadan kaldırılıyor.
Araştırmacılar, sağlıklı hücrelerin gelişim sürecini modelleyen dijital bir sistem üzerinde çalıştı. Bu süreçte, bağırsak duvarını kaplayan hücrelerin farklılaşmasında rol oynayan “ana düzenleyici” molekülleri tespit ettiler. MYB, HDAC2 ve FOXA2 adlı bu moleküller baskılandığında, kolon kanseri hücreleri sağlıklı bir duruma geri döndü.
Deneyler, dijital modellemeler, moleküler deneyler ve fareler üzerinde yapılan testlerle doğrulandı. KAIST Profesörü Kwang-Hyun Cho, bu buluşu şöyle yorumladı: “Kanser hücrelerinin tekrar normal hücrelere dönüştürülebilmesi şaşırtıcı bir olgu. Bu çalışma, bu tür bir geri dönüşün sistematik olarak indüklenebileceğini kanıtlıyor.”
Araştırmacılar, bu yöntemi sadece kolon kanseri hücreleriyle değil, aynı zamanda fare beynindeki hipokampus bölgesinde yer alan hücrelerle de test etti. Beyin kanserinin ilerlemesini durdurmak için de potansiyel taşıyan bu yöntemin, diğer kanser türlerinde nasıl uygulanabileceği de araştırılıyor. Bu teknolojinin, diğer organlardaki kanser hücrelerini de normale döndürebilecek şekilde geliştirilmesi, kanser tedavisinde kökten bir değişim yaratabilir.
Genetik mutasyonun Huntington hastalığına yol açmasının şaşırtıcı yolu, hastalığa ilişkin anlayışı değiştiriyor için yorumlar kapalıGENETİK
MIT ve Harvard’ın Broad Enstitüsü, Harvard Tıp Fakültesi ve McLean Hastanesi’ndeki bilim insanları, Huntington hastalığına neden olduğu bilinen kalıtsal genetik mutasyonun beyin hücrelerinin ölümüne yol açtığı şaşırtıcı bir mekanizma keşfettiler. Bulgular, ölümcül nörodejeneratif bozukluk hakkındaki anlayışı değiştiriyor ve onu geciktirmenin veya hatta önlemenin olası yollarını öneriyor.
Cell’de yayınlanan bir çalışma, kalıtsal mutasyonun hücrelere zarar vermediğini ortaya koyuyor. Aksine, mutasyon onlarca yıl zararsız ama yavaş yavaş hücreyi hızla öldüren oldukça toksik bir forma dönüşüyor.
Huntington mutasyonu, HTT genindeki bir DNA bölümünü içerir; bu bölümde, üç harfli bir DNA dizisi olan “CAG”, hastalığı olmayan kişilerde miras alınan 15-35 tekrarın aksine en az 40 kez tekrarlanır. Araştırmacılar, 40 veya daha fazla CAG tekrarı olan DNA yollarının yüzlerce tekrar uzunluğunda olana kadar büyüdüğünü buldular.
Bu tür “somatik genişleme” yalnızca Huntington hastalığında daha sonra ölen belirli beyin hücresi tiplerinde meydana gelir. Bir hücrenin DNA genişlemesi yalnızca CAG’lerin eşik sayısına ulaştığında (yaklaşık 150) hücre hastalanır ve sonra ölür. Bu tür birçok hücrenin kümülatif ölümü Huntington hastalığının semptomlarına yol açar.
Çalışma, HTT proteininin ifadesini azaltmayı amaçlayan aday Huntington ilaçlarının klinik deneylerde neden zorluk çektiğine dair olası bir açıklama sunuyor: Herhangi bir anda proteinin toksik versiyonuna sahip çok az hücre var, bu nedenle tedaviler çoğu hücrede terapötik bir etkiye sahip olmayabilir.
Araştırma ayrıca farklı bir tedavi stratejisini de gündeme getiriyor: HTT genindeki CAG tekrar genişlemesini durdurmak veya yavaşlatmak, çok daha fazla sayıda hücrede toksisiteyi erteleyebilir ve hastalığın başlangıcını geciktirebilir, hatta önleyebilir.
Çalışmanın ortak yazarlarından genetikçi, sinir bilimci ve aynı zamanda araştırmacı Steve McCarroll, “Bu deneyler, Huntington hastalığının nasıl geliştiğine dair düşünce şeklimizi değiştirdi” dedi.
McCarroll, Broad’daki Stanley Psikiyatri Araştırma Merkezi’nde enstitü üyesi ve genomik nörobiyoloji direktörü, Harvard Tıp Fakültesi’nde Dorothy ve Milton Flier Biyomedikal Bilim ve Genetik Profesörü ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü’nde araştırmacıdır.
“Bu, bir mutasyonun bir hastalığa nasıl yol açtığı konusunda gerçekten farklı bir düşünme biçimi ve bunun Huntington hastalığının ötesinde DNA tekrar bozukluklarında da uygulanabileceğini düşünüyoruz.”
Harvard Tıp Fakültesi ve McLean Hastanesi’nde psikiyatri doçenti ve Mass General Brigham sağlık sisteminin bir üyesi olan kıdemli ortak yazar Sabina Berretta, “Çalışmamızın amacı, hepimizin yaptığı şey, hastalığın neden olduğu acıyı hafifletmektir” dedi.
Ayrıca McLean Hastanesi’ndeki bir NIH NeuroBioBank merkezi olan Harvard Beyin Dokusu Kaynak Merkezi’nin (HBTRC) direktörüdür. “Bu çalışma ve bilgilendirdiği çalışma etkili olabilir ve kısa vadede acıyı hafifletmede büyük bir fark yaratabilir.”
McCarroll’un grubundan kadrolu bilim insanı Bob Handsaker, kıdemli baş yazılım mühendisi Seva Kashin ve eski araştırma görevlisi Nora Reed, çalışmanın ortak birinci yazarlarıdır.
Açık sorular
Huntington hastalığı, beynin derinliklerinde hareketten, birçok bilişsel işlevden ve motivasyondan sorumlu bir yapı olan striatumda bulunan striatal projeksiyon nöronları adı verilen bir hücre popülasyonunu öldürür.
Bu hücrelerin büyük bir kısmı öldüğünde, hastalar kollarında, bacaklarında ve yüzlerinde istemsiz hareketler geliştirir ve birçok hastada bilişsel sorunlar da gelişir. Bu semptomlar genellikle orta yaşta başlar ve daha sonra 10 ila 20 yıl içinde daha şiddetli bilişsel sorunlara ve hareket etme veya yutma zorluğuna ilerler.
Tekrarların süresi ne kadar uzun olursa, kişi semptomlar ilk ortaya çıktığında o kadar genç olma eğilimindedir. Tekrarlanan CAG’lerin yolunun da zamanla genişlediği ve farklı dokularda çeşitli uzunluklara yol açtığı gösterilmiştir.
Ancak altta yatan biyolojik sorular her zaman devam ediyordu: HTT mutasyonu nasıl toksiktir? Vücudun hemen hemen her hücresinde görülen HTT proteini neden sadece bazı beyin hücrelerini öldürüyor da diğerlerini öldürmüyor? Ve mutasyonla doğan ve proteini yaşam boyunca ifade eden hastalar neden sadece orta yaşta, onlarca yıllık görünür sağlık durumundan sonra semptomlar geliştiriyor?
CAG tekrar uzunluğunun doğrudan biyolojik etkilerini anlamaya çalışan araştırmacılar, yalnızca gen ifadesini ve tek hücrelerin kimliğini değil, aynı zamanda her hücrenin içindeki DNA tekrar yollarının uzunluğunu da belirlemelerine yardımcı olmak için tek hücreli RNA dizilemesini uyarladılar.
“Bu tekrarların nöronlarda genişlediği biliniyor,” dedi Kashin. “Ancak belirli bir hücreyi alıp hem CAG uzunluğunu hem de transkripsiyonel profili ölçme yeteneği, gerçekten güçlü bir analize izin veren gerçekten önemli bir temeldir.”
Araştırmacılar, Huntington hastalığı olan 53 kişi ve hastalığı olmayan 50 kişiden alınan beyin dokularını HBTRC tarafından toplayıp sakladılar.
500.000’den fazla tek hücreyi analiz ettiler ve hastalığı olan kişilerin çoğu hücre tipinin, miras aldıkları CAG tekrarının esasen aynısına sahip olduğunu buldular. Ancak striatal projeksiyon nöronları (hastalıkta ölen birincil striatal hücreler) CAG tekrar yollarını büyük ölçüde genişletmişti.
İnsan beyin dokusu üzerine daha önce yapılan araştırmaların çoğu, 100’den az tekrar içeren CAG tekrar yollarına odaklanmıştı; ancak yeni çalışma, bazı nöronların 800’e kadar CAG’ye sahip olduğunu gösterdi ve bu, Glasgow Üniversitesi’nden Peggy Shelbourne’un 20 yıl önce yaptığı keşfi doğruladı.
En şaşırtıcı olanı, araştırma ekibinin DNA tekrarının 40’tan 150 CAG’a genişlemesinin nöronların sağlığı üzerinde görünür bir etkisi olmadığını bulmasıdır. Ancak tekrarları 150 CAG’ı aşan nöronlar büyük ölçüde bozulmuş gen ifadesi, kritik genlerin ifadesini kaybetme ve ardından ölme gösterdi.
McCarroll’un ekibi ayrıca, striatal projeksiyon nöronlarında CAG tekrar genişlemesinin hızını ve zamanlamasını tahmin etmek için deneysel verilerin bilgisayar modellemesini kullandı.
CAG tekrar yollarının başlangıçta yavaş büyüdüğünü, yaşamın ilk iki on yılında yılda bir kereden az genişlediğini buldular. Ancak bir hücrenin tekrar yolu yaklaşık 80 CAG’ye ulaştığında -genellikle birkaç on yıl sonra- genişleme hızı önemli ölçüde hızlanır ve sadece birkaç yıl içinde 150 CAG’ye genişler.
Hücre daha sonra sadece birkaç ay sonra ölür. Bu, bir nöronun hayatının %95’inden fazlasını zararsız bir HTT geniyle geçirdiği anlamına gelir. Dahası, farklı hücrelerdeki CAG tekrar yolları bu toksisite eşiğini farklı zamanlarda geçtiği için, hücreler bir grup olarak uzun bir süre boyunca yavaşça kaybolur, semptomlar ortaya çıkmadan yaklaşık 20 yıl önce başlar ve semptomlar başladıkça daha hızlı bir şekilde kaybolur.
“Bu çalışmaya başlamadan önce Huntington hastalığı hakkında çok şey biliniyordu, ancak kolektif anlayışımızda boşluklar ve tutarsızlıklar vardı,” dedi Handsaker. “Onlarca yıl boyunca tek tek nöronlarda ortaya çıkan patolojinin tam gidişatını bir araya getirebildik ve bu bize terapötik olarak müdahale edebileceğimiz potansiyel olarak birçok farklı zaman noktası sağlıyor.”
Huntington hastalarının beyin dokularını analiz etmek çalışma için kritik önem taşıyordu. Berretta, “Çok zor bir şeyi yapmayı seçen ailelere minnettarız,” dedi. “Bu, kalıcı ve birçok başka insana fayda sağlayacak bir bilgi mirası bırakan birçok beyin bağışçısının fedakarlığı olmadan mümkün olmazdı.”
Terapötik olanaklar
McCarroll’un ekibi, HTT proteinini hedeflemek yerine, tamamlayıcı veya potansiyel olarak daha iyi bir tedavi yaklaşımının, DNA tekrar genişlemesini yavaşlatmak veya durdurmak olabileceğini, bunun da hastalığı geciktirmeye veya hatta önlemeye yardımcı olabileceğini öne sürüyor.
Massachusetts General Hastanesi’nden Vanessa Wheeler ve Ricardo Mouro Pinto’nun çalışmaları da dahil olmak üzere Huntington’a dair daha önce yapılan genetik çalışmalar , bu yayılmayı yavaşlatmanın olası yollarına işaret ediyor.
Çalışmalar, DNA’yı koruma ve onarmada rol oynayan hücresel proteinlerin bazen DNA tekrar yollarının kararlılığını zayıflattığını gösterdi. Örneğin, MSH3 proteini normalde hücrenin DNA’sını olası mutasyonlara karşı izlemesine yardımcı olur, ancak ekstra CAG’ler tarafından oluşturulan DNA’daki halkalar bu proteini CAG tekrarını genişletmeye yönlendirebilir.
Uluslararası bir insan genetikçileri ekibi, bu DNA onarım proteinlerini kodlayan genlerdeki yaygın genetik varyasyonların Huntington hastalarında semptomların başlangıcını hızlandırabileceğini veya geciktirebileceğini buldu . McCarroll, bu bulguların ekibinin tek hücrelerde CAG tekrarını ölçmenin yollarını geliştirmeye odaklanmasına doğrudan ilham verdiğini söylüyor.
Moleküler bir terapi ile belirli DNA bakım süreçlerinin yavaşlatılmasının, daha az hataya neden olan diğer DNA onarım mekanizmalarının bu döngüleri çözmesine izin vererek DNA tekrar genişlemesini yavaşlatabileceğini de ekliyor.
Bu arada araştırmacılar, 150 CAG’den daha uzun DNA tekrar yollarının nöronal bozulmaya ve ölüme nasıl yol açtığını ve tekrarların neden bazı nöron türlerinde diğerlerinden daha fazla genişlediğini anlamak için çalışıyorlar. Ayrıca, hastalarda DNA tekrarlarını ve geç başlangıcı içeren diğer genetik bozukluklardaki DNA tekrar genişlemesi ile hücresel değişiklikler arasındaki bağlantıyı anlamak için DNA tekrar profiliyle birlikte tek hücreli RNA dizilemesinin benzer bir kombinasyonunu kullanıyorlar.
Kırılgan X sendromu ve miyotonik distrofi de dahil olmak üzere 50’den fazla insan beyin rahatsızlığı, çeşitli genlerdeki DNA tekrarlarının genişlemesinden kaynaklanmaktadır.
McCarroll, “DNA tekrarlarının genişlemesini yavaşlatan tedavilere ulaşmak için birçok insanın çok fazla bilimsel çalışma yapması gerekecek,” dedi. “Ancak bunun merkezi hastalık yönlendirme süreci olarak anlaşılmasının derin bir odaklanmaya ve yeni seçeneklere yol açacağını umuyoruz.”
Yapay zeka kullanıldı, binlerce yeni virüs türü keşfedildi. için yorumlar kapalıBİLİM
Bilim insanları yapay zeka teknolojisi kullanarak yeni bir keşfe imza attı. Avustralyalı ve Çinli bilim insanlarının ortak çalışması sonucunda, yapay zeka teknolojisiyle yaklaşık 162 bin yeni virüs türü saptandı. Çalışmanın yazarlarından Edwards Holmes, gelişmeyi “Dünya üzerindeki yaşamın türlü gizli kalmış bir bölümüne açılan bir pencere” olarak tanımladı.
Sydney Üniversitesinin internet sitesinden yapılan açıklamaya göre, Sydney Üniversitesi ve Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı dahil olmak üzere birçok enstitüden araştırmacılar yapay zeka teknolojisi kullanarak genetik materyali RNA (ribonükleik asit) olan 161 bin 979 yeni virüs türü keşfetti.
Bilim insanları, yapay zekayla bir derin öğrenim algoritması oluşturulan araştırmada, virüsleri keşfetmek için 47 bin 250 nükleotide kadar uzanan virüs genomları gibi genetik dizi verilerini hesaplamak için LucaProt adlı bir derin öğrenme algoritması oluşturdu.
TEK BİR ARAŞTIRMADA KEŞFEDİLEN EN FAZLA SAYIDA YENİ VİRÜS TÜRÜ
Araştırmacılar, keşfedilen virüslerin çoğunun bilgilerinin mevcut veri tabanlarında olduğu belirtirken, yapay zeka teknolojisi kullanılarak bu verilerin organize edilerek kategoriler altına alındığı kaydedildi.
Çalışmanın yazarlarından Edwards Holmes, çalışmayı “Dünya üzerindeki yaşamın türlü gizli kalmış bir bölümüne açılan bir pencere”, olarak tanımlarken, bu çalışmanın tek bir araştırmada keşfedilen en fazla sayıda yeni virüs türü olduğunu vurguladı.
Keşfedilmesi gereken milyonlarca daha virüs türü olduğunu belirten Holmes, aynı uygulamanın bakteri ve parazitlerin keşfi için de kullanılabileceğini kaydetti.
Araştırmanın bir diğer yazarı Mang Shi, yapay zeka teknolojisi kullanılmadan önce biyoinformatik boru hatlarının kullanıldığını ancak bunun keşfedebilecek çeşitliliği sınırladığını aktardı.
Oluşturulan yapay zeka modelinin viral çeşitliliği çok daha derinlemesine incelenmesine olanak tanıdığını kaydeden Mang, bu modeli çeşitli uygulamalarda kullanmayı planladıklarını ifade etti. Araştırma “Cell” dergisinde yayımlandı.
Ultrason Odaklı CRISPR Tedavisiyle Kanserli Hücreler Yok Edildi. için yorumlar kapalıBİLİM
USC’den bilim insanları CRISPR’ın ultrasona duyarlı bir versiyonunu geliştirerek farelerde kanserli hücreleri temizlemek için kullandı. CRISPR son yıllarda geliştirilen hızlı ve etkili bir genetik araç olmasına rağmen, her zaman vücudun istenilen kısmında durmadığından, fazla gen düzenleme yaparak, immün tepkisini tetikleme potansiyeli oluyor. Güney Kaliforniya Üniversitesi’ndeki (USC) bilim insanları, CRISPR’ın ne zaman ve nerede çalışacağını kontrol etmenin yeni bir yolunu buldu. Farelerde yapılan testlerde, kanseri temizlemek için kullandılar. Uygulamada, CRISPR virüs iletim araçlarına dahil edilebilir ve bir hastaya intravenöz olarak verilebilir. Daha sonra, odaklanmış ultrason atımlarıyla vücudun istenen kısmına yönlendirilebilir, bu da gen düzenleme aracını orada ve yalnızca orada etkinleştirir. İşin püf noktasııysa, hücrelerin ısıya yanıt olarak Cas9 enzimini üretecek şekilde tasarlanmış olması ve bu ısının ultrason tarafından indüklenmesidir. Çalışmanın başyazarlarından Peter Yingxiao Wang, “Yeni kontrol edilebilir sistemimizde, istediğiniz zaman açıp kapatabilirsiniz. Sistemi açtığınız anda, CRISPR molekülü istediğiniz yerde işini yapmaya başlayacaktır. Belli bir süre sonra kendi kendine bozulmaya başlayacak, bir süreliğine kapanacak ve sonra da istediğiniz zamanda tekrar açabileceksiniz,” diyor. Ekip, bu aracı kanserle mücadelede kullanmak için CRISPR’ı kromozomların uçlarında tekrar eden DNA dizileri olan telomerleri hedef alacak şekilde ayarladı. Bu sadece kanser hücrelerinin ölmesine neden olmakla kalmıyor, aynı zamanda tümörleri bitirmeye yardımcı olmak için diğer hücreleri çağıran bir bağışıklık tepkisini de tetikliyor.
CRISPR ile İmmünoterapi Birleştirildi Üçüncü bir saldırı kolu da özelleşmiş CAR-T hücrelerinden gelir. Bunlar bir hastadan alınan, belirli bir hedefe saldırmak üzere ayarlanan ve daha sonra vücuda yeniden verilen bağışıklık hücreleridir. Bu durumda hedef, belirli kanser türleri tarafından yüksek miktarlarda ifade edilen CD19 adlı bir proteindir. İşin can alıcı noktası, ekibin CD19 üretimini artırmak için CRISPR kullanmış olması. Ekip bu kombine tedaviyi deri altında tümörleri olan farelerde test etti. CRISPR/CAR T hücre tedavisi alan farelerin %100’ü hayatta kaldı ve kanserleri tamamen temizlendi. Aksine, sadece CAR-T hücre tedavisi alan farelerin hayatta kalma oranı sadece %40’tı. Sonuçlar umut verici görünmekle birlikte, bu tedavi için henüz erken olduğu açıktır ve aynı faydaların insanlara da yansıyacağının garantisi yoktur. Ekip, gelecekteki çalışmaların tekniği geliştirmeye ve potansiyel olarak CAR-T hücre tedavisinin ötesine odaklanılması gerektiğini söylüyor.
Araştırma Nature Communications dergisinde yayımlandı .
