Bilim adamları, hormonlar veya ilaçlar gibi diğer küçük molekülleri içeren komplekslere bağlanan yeni proteinler tasarlamak için derin öğrenmeyi kullandılar ve biyotıp için moleküler etkileşimlerin hesaplamalı tasarımında bir olasılıklar dünyası açtılar.

2023 yılında, Bruno Correia liderliğindeki ortak Mühendislik Okulu ve Yaşam Bilimleri Okulu Protein Tasarımı ve İmmünomühendislik Laboratuvarı’ndaki (LPDI) bilim adamları, Nature’da terapötik hedeflerle etkileşime girecek yeni proteinler tasarlamak için bir derin öğrenme boru hattı yayınladılar. MaSIF, kimyasal ve geometrik yüzey özelliklerine dayalı olarak moleküller arasındaki en uygun eşleşmeleri belirlemek için milyonlarca proteini hızlı bir şekilde tarayabilir ve bilim adamlarının hücre regülasyonu ve terapötiklerinde kilit rol oynayan yeni protein-protein etkileşimleri tasarlamasına olanak tanır.

Bir buçuk yıl sonra, ekip yine Nature’da bu teknolojinin heyecan verici bir ilerlemesini bildirdi. Terapötik ilaçlar veya hormonlar gibi küçük molekülleri içeren bilinen protein kompleksleri ile etkileşime girecek yeni protein bağlayıcıları tasarlamak için MaSIF’i kullandılar. Bu bağlı küçük moleküller, bu protein-ilaç komplekslerinin yüzey özelliklerinde (‘neoyüzeyler’) ince değişikliklere neden olduğundan, DNA transkripsiyonu veya protein bozunması gibi hücresel fonksiyonların ince kontrolü için ‘açma’ veya ‘kapama’ anahtarları olarak işlev görebilirler.

“Fikrimiz, küçük bir molekülün iki proteinin bir araya gelmesine neden olduğu bir etkileşim yaratmaktı. Bazı yaklaşımlar bu kadar küçük moleküllerin taranmasına odaklanmıştır, ancak tanımlanmış bir protein-ilaç kompleksine bağlanacak yeni bir protein tasarlamak istedik “diyor LPDI bilim adamı ve ilk yazar Anthony Marchand.

Dikkat çekici bir şekilde, ekip, MaSIF’in yalnızca proteinler üzerinde eğitilmiş olan protein yüzey temsillerini (‘parmak izleri’) protein-ilaç komplekslerinden çıkan neoyüzeylere sorunsuz bir şekilde uygulayabildiğini gösterdi. Öğrenmeye dayalı protein tasarım sistemlerinin çoğu yalnızca doğadan gelen amino asit yapı taşları üzerinde çalışırken, MaSIF’in küçük moleküllere duyarlılığı ve genelleştirilebilirliği, ilaç kontrollü hücre bazlı tedaviler veya biyosensörler için tasarlanmış hücrelerde kimyasal olarak indüklenen protein etkileşimlerini tasarlamak için kullanılabileceği anlamına gelir.

Küçük ama güçlü

Protein bağlanması, yapboz parçalarını bir araya getirmek kadar basit görünse de, gerçekte, protein yüzey varyasyonları, bağlanma olaylarının nasıl ve nerede meydana geleceğini tahmin etmeyi zorlaştırır. Ekip, önceki çalışmalarında olduğu gibi, pozitif ve negatif yük, hidrofobiklik, şekil vb. gibi yüzey özellikleri için ‘parmak izleri’ oluşturmak üzere MaSIF kullanarak yeni protein bağlayıcılar tasarladı. Daha sonra bir veri tabanından tamamlayıcı yüzeyler belirlediler, dijital olarak aşılanmış protein parçalarını daha büyük iskelelere yerleştirdiler ve hedeflerine en iyi şekilde uyduğu tahmin edilen bağlayıcıları seçtiler.

“Buradaki fark, küçük bir molekülün ona bağlanması ve bir neoyüzey oluşturması durumunda bir proteinin yüzey özelliklerinin değiştiğini varsaymamızdır. MaSIF bu farkı yüksek derecede hassasiyetle yakalamayı başardı,” diyor LPDI doktora öğrencisi ve ortak yazar Arne Schneuing.

Ekip, yeni protein bağlayıcılarını, sırasıyla progesteron hormonu, FDA onaylı lösemi ilacı Venetoclax ve doğal olarak oluşan antibiyotik Actinonin’i içeren ilaca bağlı üç protein kompleksine karşı deneysel olarak doğruladı. MaSIF kullanılarak tasarlanan protein bağlayıcılar, her bir ilaç-protein kompleksini yüksek afiniteye sahip olarak başarıyla tanıdı. Araştırmacılar bunun mümkün olduğunu, çünkü MaSIF’in hem proteinler hem de küçük moleküller için geçerli olan genel yüzey özelliklerine dayandığını, bu nedenle küçük molekül özelliklerini, MaSIF’in proteinler için eğitildiği aynı tanımlayıcı alana haritalayabildiklerini açıklıyorlar.

“MaSIF’in nispeten az sayıda parametresi var – ChatGPT gibi büyük derin öğrenme sistemleri için milyarlara karşılık yaklaşık 70.000. Bu mümkündür çünkü yalnızca temel yüzey özelliklerini kullanırız, bu da yüksek düzeyde soyutlama ile sonuçlanır. Başka bir deyişle, sisteme resmin tamamını vermiyoruz; sadece sorunu çözmek için önemli olduğunu düşündüğümüz kısım, “diyor Schneuing.

CAR-T hücrelerinin daha iyi kontrolü

Bu çalışmanın heyecan verici bir potansiyel uygulaması, bir hastanın T hücrelerinin kanserlerini daha iyi hedeflemek için mühendislik yapılmasını içeren kimerik antijen reseptörü (CAR-T) tedavisi gibi hücre bazlı kanser tedavilerinin ince kontrolüdür. Ancak hastaya yeniden yerleştirildikten sonra, tasarlanmış hücreler yanlış hedeflere saldırabilir – potansiyel olarak zararlı yan etkilere neden olabilir – veya kanserle savaşma yeteneklerini tüketebilir. Bir kavram kanıtı deneyinde, EPFL ekibi, MaSIF ile tasarlanmış Venetoklaks ile indüklenebilir bir sistemin, in vitro olarak CAR-T hücrelerinin tümör öldürme aktivitesini açmada etkili olduğunu gösterdi.

LPDI doktora öğrencisi ve ilk yazar Stephen Buckley, “Hücre bazlı tedavilerin uzay-zamansal aktivitesini küçük molekül anahtarlarıyla hassas bir şekilde kontrol edebilirseniz, tedavinin güvenliğini ve etkinliğini gerçekten artırabilirsiniz” diye özetliyor.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.