Astrofizik deneylerinde ve nükleer reaktörlerde sıklıkla gözlemlenen bir ışık türü, kanseri tespit etmeye yardımcı olabilir. Klinik bir deneyde, Cerenkov radyasyonu adı verilen bu genellikle mavimsi ışığa dayanan bir görüntüleme makinesinin prototipi, kanser hastalarının tümörlerinin varlığını ve yerini başarıyla yakaladı , araştırmacılar 11 Nisan’da Nature Biomedical Engineering’de bildirdi .

New York’taki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde kanser araştırmacısı olan Magdalena Skubal, Cerenkov ışığı görüntülerinin tümörlerin standart taramalarıyla karşılaştırıldığında hastaların yüzde 90’ı için “kabul edilebilir” veya daha yüksek olarak sınıflandırıldığını söylüyor.

Cerenkov radyasyonu , vücut dokusu gibi bir maddeden ışıktan daha hızlı geçen yüksek hızlı parçacıklar tarafından üretilir ( SN: 8/5/21 ). Hiçbir şey vakumda ışık hızından daha hızlı hareket edemez, ancak ışık bir maddeden daha yavaş hareket eder ve parçacıkların onu geçmesine izin verir. Cerenkov lüminesans görüntülemede veya CLI’de, radyoizleyiciler tarafından yayılan parçacıklar hedef dokunun titreşmesine ve ışık yayan bir şekilde gevşemesine neden olur ve bu ışık daha sonra bir kamera tarafından yakalanır.

Mayıs 2018 ile Mart 2020 arasında, türünün bugüne kadarki en büyük klinik denemesinde, 96 katılımcı hem CLI hem de pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi veya PET/BT gibi standart görüntülemeye tabi tutuldu. Lenfoma, tiroid kanseri ve metastatik prostat kanseri gibi çeşitli teşhisleri olan katılımcılar beş radyotracer’dan birini aldı ve ardından prototip tarafından görüntülendiler – ışık geçirmez bir muhafaza içindeki bir kamera.

Skubal ve meslektaşları, CLI’nin tüm radyoizleyicileri tespit ettiğini buldular ve bu da teknolojinin yalnızca bazı radyoizleyicilerle çalışan PET/BT taramalarından daha çok yönlü olduğunu gösteriyor.

CLI görüntüleri PET/BT taramalarından elde edilenler kadar hassas değil. Ancak CLI, Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nden çalışmanın ortak yazarı Edwin Pratt’e göre ilk tanı testi olarak veya tedavi gören bir tümörün genel boyutunu değerlendirmek için kullanılabilir. Pratt, “Daha fazla araştırmayı gerektiren bir şeylerin olup olmadığını görmek için hızlı ve kolay bir yol olurdu,” diyor.

İtalya, Milano’daki Deneysel Görüntüleme Merkezi’nde klinik öncesi görüntüleme bilimcisi olan ve araştırmaya dahil olmayan Antonello Spinelli, bulguların, hastanelerde nükleer görüntülemeye erişimi genişletebilecek umut verici düşük maliyetli bir alternatif olarak bu teknolojinin lehine olan argümanı güçlendirdiğini söylüyor.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.

Bir deste kart büyüklüğündeki bir çip, mevcut otomatik üretim platformlarına kıyasla daha az kaynak ve daha küçük bir alan kaplıyor ve daha uygun maliyetli hücre tedavisi üretimine yol açabilir.

Singapur-MIT Araştırma ve Teknoloji İttifakı’ndan (SMART) araştırmacılar, Singapur’daki MIT araştırma kuruluşu, yaklaşık bir deste kart büyüklüğündeki ultra küçük, otomatik, kapalı sistemli bir mikroakışkan çipte klinik dozlarda uygulanabilir otolog kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri üretmek için yeni bir yol geliştirdiler. 

Bu, bir mikrobiyoreaktörün otolog hücre terapisi ürünleri üretmek için kullanıldığı ilk seferdir. Özellikle, yeni yöntem, daha küçük bir ayak izi ve daha az alanda, daha az tohumlama hücresi sayısı ve hücre üretim reaktifleri kullanılarak mevcut sistemler kullanılarak üretilen hücreler kadar etkili olan CAR-T hücrelerini üretmek ve genişletmek için başarıyla kullanıldı. Bu, otolog hücre terapisi üretiminin ölçeklendirilmesi için daha verimli ve uygun fiyatlı yöntemlere yol açabilir ve hatta potansiyel olarak hastaneler ve koğuşlar gibi laboratuvar ortamının dışında CAR T hücrelerinin bakım noktasında üretilmesini sağlayabilir.

CAR T hücre terapisi üretimi, hastanın kendi T hücrelerinin izole edilmesini, aktive edilmesini, genetik modifikasyonunu ve genişletilmesini ve böylece hastaya tekrar infüzyon sırasında tümör hücrelerini öldürmesini gerektirir. Hücre terapilerinin kanser immünoterapisinde devrim yaratmasına rağmen, otolog hücre terapileri alan ilk hastalardan bazılarının 10 yıldan uzun süredir remisyonda olmasına rağmen, CAR-T hücreleri için üretim süreci tutarsız, maliyetli ve zaman alıcı olmaya devam etmiştir. Kontaminasyona eğilimli olabilir, insan hatasına maruz kalabilir ve daha küçük ölçekli CAR T hücre üretimi için pratik olmayan hücre sayılarının ekilmesini gerektirir. Bu zorluklar, etkinliklerine rağmen bu terapilerin hem bulunabilirliğini hem de uygun fiyatlılığını kısıtlayan darboğazlar yaratır.

Nature Biomedical Engineering dergisinde yayınlanan “ CAR T hücrelerinin otomatik bakım noktasında üretimi için tasarlanmış yüksek yoğunluklu bir mikrobiyoreaktör süreci ” başlıklı bir makalede , SMART araştırmacıları çığır açan buluşlarını ayrıntılı olarak açıkladılar: İnsan birincil T hücreleri, lenfoma donörlerinden 60 milyondan fazla ve sağlıklı donörlerden 200 milyondan fazla CAR T hücresi üretmek için 2 mililitrelik otomatik kapalı sistem mikroakışkan çipte aktive edilebilir, dönüştürülebilir ve yüksek yoğunluklara genişletilebilir. Mikrobiyoreaktör kullanılarak üretilen CAR T hücreleri, geleneksel yöntemlerle üretilenler kadar etkilidir, ancak daha küçük bir ayak izine, daha az alana ve daha az kaynağa sahiptir. Bu, üretilen malların daha düşük maliyetine (COGM) ve potansiyel olarak hastalar için daha düşük maliyetlere dönüşür.

Çığır açan araştırma, SMART’taki Kişiselleştirilmiş İlaç Üretimi için Kritik Analizler (CAMP) disiplinlerarası araştırma grubunun üyeleri tarafından yönetildi. İşbirlikçiler arasında Duke-NUS Tıp Fakültesi’nden araştırmacılar; Bilim, Teknoloji ve Araştırma Ajansı’ndaki Moleküler ve Hücre Biyolojisi Enstitüsü; KK Kadın ve Çocuk Hastanesi; ve Singapur Genel Hastanesi yer almaktadır.

“Hücre terapisi üretimindeki bu ilerleme, nihayetinde CAR T hücresi üretim yuvalarının sayısını önemli ölçüde artırabilecek, bu canlı ilaçların bekleme sürelerini ve mal maliyetlerini azaltabilecek bir bakım noktası platformu sunabilir ve hücre terapisini kitleler için daha erişilebilir hale getirebilir. Ölçeklendirilmiş biyoreaktörlerin kullanımı, farklı hücre terapisi ürünleri de dahil olmak üzere süreç optimizasyon çalışmalarına da yardımcı olabilir,” diyor SMART CAMP’te eş baş araştırmacı, MIT’de biyolojik mühendislik doçenti ve makalenin eş kıdemli yazarlarından Michael Birnbaum.

Yüksek T hücresi genişleme oranlarıyla, mikrobiyoreaktörde daha kısa bir kültür periyoduyla (yedi ila sekiz gün) gaz geçirgen kültür plakalarına (12 gün) kıyasla benzer toplam T hücresi sayılarına ulaşılabilir ve bu da üretim sürelerini %30-40 oranında kısaltabilir. Hem mikroakışkan biyoreaktörden hem de gaz geçirgen kültür plakalarından elde edilen CAR T hücreleri hücre kalitesinde yalnızca ufak farklılıklar gösterdi. Hücreler farelerde test edildiğinde lösemi hücrelerini öldürmede eşit derecede işlevseldi.

“Bu yeni yöntem, mevcut nesil otolog hücre terapisi üretiminin dramatik bir şekilde küçültülmesinin mümkün olduğunu ve CAR T hücre terapisinin üretim sınırlamalarını önemli ölçüde hafifletme potansiyeline sahip olduğunu öne sürüyor. Böyle bir küçültme, CAR T hücrelerinin bakım noktasında üretimi için temel oluşturacak ve hücre terapileri üretmek için gereken “iyi üretim uygulaması” (GMP) ayak izini azaltacaktır; bu da COGM’nin birincil itici güçlerinden biridir,” diyor SMART CAMP’te araştırma bilimcisi ve makalenin ilk yazarı olan Wei-Xiang Sin.

Özellikle, araştırmada kullanılan mikrobiyoreaktör, doz başına en küçük ayak izine, en küçük kültür hacmine ve tohumlama hücresi sayısına ve elde edilebilecek en yüksek hücre yoğunluğuna ve işlem kontrol düzeyine sahip, perfüzyon tabanlı, otomatik, kapalı bir sistemdir. Bu mikrobiyoreaktörler — daha önce yalnızca mikrobiyal ve memeli hücre kültürleri için kullanılıyordu — başlangıçta MIT’de geliştirildi ve Millipore Sigma tarafından ticari üretime ilerletildi.

Mevcut daha büyük otomatik üretim platformlarına kıyasla gereken küçük başlangıç ​​hücre sayıları, üretim çalışması başına daha az miktarda izolasyon boncuğu, aktivasyon reaktifi ve lentiviral vektör gerektiği anlamına gelir. Ek olarak, son derece küçük kültür hacmi (2 mililitre; daha büyük otomatik kültür sistemlerinden yaklaşık 100 kat daha düşük) nedeniyle daha küçük hacimli ortamlar gerekir (daha büyük otomatik kültür sistemlerinden en az on kat daha düşük) — bu da reaktif maliyetinde önemli düşüşlere katkıda bulunur. Bu, özellikle CAR T hücrelerinin terapötik dozlarını üretmek için düşük veya yetersiz T hücre sayısına sahip pediatrik hastalar olmak üzere hastalara fayda sağlayabilir.

SMART CAMP, ileride, CAR-T üretiminin daha az emek ve laboratuvar ortamı dışında gerçekleştirilebilmesi için mikrobiyoreaktör etrafında örnekleme ve/veya analitik sistemlerin daha fazla mühendisliği üzerinde çalışıyor ve potansiyel olarak CAR T hücrelerinin merkezsiz yatak başı üretimini kolaylaştırıyor. SMART CAMP ayrıca, gelecekteki klinik kullanım için hücre verimini ve kalitesini iyileştirmek amacıyla süreç parametrelerini ve kültür koşullarını daha da optimize etmeyi hedefliyor.

Kaynak ve devamı için Buraya tıklayabailirsin.

Genel anestezide sıklıkla kullanılan bir ilaç olan propofol, beynin stabilite ve uyarılabilirlik arasındaki normal dengesini bozuyor.

Anestezistlerin hastalarda bilinç kaybı yaratmak için kullanabilecekleri birçok ilaç vardır. Bu ilaçların beynin bilincini nasıl kaybettiği uzun zamandır sorulan bir sorudur, ancak MIT nörobilimcileri artık bu soruyu yaygın olarak kullanılan bir anestezi ilacı için yanıtladı.

Nöron aktivitesini analiz etmek için yeni bir teknik kullanan araştırmacılar, propofol ilacının beynin stabilite ve uyarılabilirlik arasındaki normal dengesini bozarak bilinç kaybına neden olduğunu keşfettiler. İlaç, beyin bilincini kaybedene kadar beyin aktivitesinin giderek daha dengesiz hale gelmesine neden olur.

“Beyin, uyarılabilirlik ve kaos arasındaki bu bıçak sırtında çalışmak zorundadır. Nöronlarının birbirini etkilemesi için yeterince uyarılabilir olması gerekir, ancak çok fazla uyarılabilir hale gelirse kaosa sürüklenir. Propofol, beyni bu dar çalışma aralığında tutan mekanizmaları bozuyor gibi görünüyor,” diyor MIT’nin Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü üyesi ve Picower Nörobilim Profesörü Earl K. Miller.

Bugün Neuron’da bildirilen yeni bulgular , araştırmacıların genel anestezi altındaki hastaları izlemek için daha iyi araçlar geliştirmesine yardımcı olabilir.

Miller ve beyin ve bilişsel bilimler profesörü, K. Lisa Yang Bütünleşik Hesaplamalı Sinirbilim Merkezi (ICoN) müdürü ve MIT McGovern Beyin Araştırmaları Enstitüsü üyesi Ila Fiete, yeni çalışmanın kıdemli yazarlarıdır. MIT lisansüstü öğrencisi Adam Eisen ve MIT doktora sonrası araştırmacısı Leo Kozachkov ise makalenin baş yazarlarıdır.

Bilincini kaybetmek

Propofol, beyindeki GABA reseptörlerine bağlanan ve bu reseptörlere sahip nöronları inhibe eden bir ilaçtır. Diğer anestezi ilaçları farklı reseptör tipleri üzerinde etki eder ve tüm bu ilaçların bilinç kaybına nasıl yol açtığının mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır.

Miller, Fiete ve öğrencileri, propofolün ve muhtemelen diğer anestezi ilaçlarının “dinamik stabilite” olarak bilinen bir beyin durumuna müdahale ettiği hipotezini ortaya attılar. Bu durumda, nöronlar yeni girdiye yanıt vermek için yeterli uyarılabilirliğe sahiptir, ancak beyin kontrolü hızla yeniden kazanabilir ve aşırı uyarılmalarını önleyebilir.

Anestezi ilaçlarının bu dengeyi nasıl etkilediğine dair önceki çalışmalar çelişkili sonuçlar bulmuştur: Bazıları anestezi sırasında beynin çok sabit ve tepkisiz hale gelmeye doğru kaydığını ve bunun da bilinç kaybına yol açtığını öne sürmüştür. Diğerleri beynin çok uyarılabilir hale geldiğini ve bunun da bilinç kaybına yol açan kaotik bir duruma yol açtığını bulmuştur.

Bu çelişkili sonuçların bir nedeni de beyindeki dinamik stabiliteyi doğru bir şekilde ölçmenin zor olmasıdır. Bilinç kaybolduğunda dinamik stabiliteyi ölçmek, araştırmacıların bilinçsizliğin çok fazla stabiliteden mi yoksa çok az stabiliteden mi kaynaklandığını belirlemelerine yardımcı olacaktır.

Bu çalışmada araştırmacılar, bir saat boyunca propofol alan ve bu süre zarfında bilinçlerini kademeli olarak kaybeden hayvanların beyinlerinde yapılan elektriksel kayıtları analiz ettiler. Kayıtlar, görme, ses işleme, mekansal farkındalık ve yönetici işlevle ilgili olan beynin dört bölgesinde yapıldı.

Bu kayıtlar beynin genel aktivitesinin yalnızca küçük bir kısmını kapsıyordu, bu yüzden araştırmacılar bunu aşmak için gecikme yerleştirme adı verilen bir teknik kullandılar. Bu teknik araştırmacıların, her ölçümü daha önce kaydedilen ölçümlerle zenginleştirerek sınırlı ölçümlerden dinamik sistemleri karakterize etmelerine olanak tanır.

Araştırmacılar bu yöntemi kullanarak beynin sesler gibi duyusal girdilere veya sinirsel aktivitenin kendiliğinden bozulmasına nasıl tepki verdiğini nicel olarak belirleyebildiler.

Normal, uyanık durumda, herhangi bir girdiden sonra sinirsel aktivite yükselir, sonra temel aktivite seviyesine geri döner. Ancak, propofol dozajı başladıktan sonra, beynin bu girdilerden sonra temel seviyesine geri dönmesi daha uzun sürmeye başladı ve aşırı heyecanlı bir durumda kaldı. Bu etki, hayvanlar bilincini kaybedene kadar giderek daha belirgin hale geldi.

Araştırmacılar, bunun propofolün nöron aktivitesini engellemesinin artan dengesizliğe yol açarak beynin bilincini kaybetmesine neden olduğunu gösteriyor.

Daha iyi anestezi kontrolü

Araştırmacılar bu etkiyi bir hesaplama modelinde tekrarlayıp tekrarlayamayacaklarını görmek için basit bir sinir ağı oluşturdular. Ağdaki belirli düğümlerin inhibisyonunu, propofolün beyinde yaptığı gibi artırdıklarında, ağ aktivitesi araştırmacıların propofol alan hayvanların beyinlerinde gördükleri dengesiz aktiviteye benzer şekilde dengesizleşti.

“Birbirine bağlı nöronların basit bir devre modeline baktık ve bunda inhibisyon gördüğümüzde bir dengesizlik gördük. Yani, önerdiğimiz şeylerden biri, inhibisyondaki artışın dengesizliğe yol açabileceği ve bunun da daha sonra bilinç kaybına yol açabileceğidir,” diyor Eisen.

Fiete’nin açıkladığı gibi, “Bu paradoksal etki, engellemeyi artırmanın ağı susturmak veya sabitlemek yerine istikrarsızlaştırması, engellemenin kaldırılması nedeniyle meydana gelir. Propofol engelleme dürtüsünü artırdığında, bu dürtü diğer engelleme nöronlarını engeller ve sonuç olarak beyin aktivitesinde genel bir artış olur.”

Araştırmacılar, farklı nöron ve reseptör tipleri üzerinde etki eden diğer anestezik ilaçların, farklı mekanizmalar yoluyla aynı etkiyi yaratabileceğinden şüpheleniyorlar; şu anda bu olasılığı araştırıyorlar.

Eğer bu doğruysa, araştırmacıların bir hastanın deneyimlediği anestezi seviyesini daha hassas bir şekilde kontrol etmenin yollarını geliştirme yönündeki devam eden çabalarına yardımcı olabilir. Miller’ın MIT’de Edward Hood Taplin Tıp Mühendisliği Profesörü olan Emery Brown ile birlikte üzerinde çalıştığı bu sistemler, beynin dinamiklerini ölçerek ve ardından ilaç dozlarını buna göre gerçek zamanlı olarak ayarlayarak çalışır.

Miller, “Farklı anestezikler arasında ortak mekanizmalar bulursanız, tüm farklı anestezikler için tek tek güvenlik protokolleri geliştirmek zorunda kalmak yerine, birkaç düğmeyi ayarlayarak hepsini daha güvenli hale getirebilirsiniz” diyor. “Ameliyathanede kullanılacak her anestezik için farklı bir sistem istemezsiniz. Her şeyi yapacak bir sistem istersiniz.”

Araştırmacılar, dinamik stabiliteyi ölçme tekniklerini nöropsikiyatrik bozukluklar da dahil olmak üzere diğer beyin durumlarına da uygulamayı planlıyor.

Fiete, “Bu yöntem oldukça güçlü ve bunu farklı beyin durumlarına, farklı anestezik tiplerine ve ayrıca depresyon ve şizofreni gibi diğer nöropsikiyatrik durumlara uygulamanın çok heyecan verici olacağını düşünüyorum” diyor.

Araştırma, Deniz Kuvvetleri Araştırma Ofisi, Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü, Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü, Ulusal Bilim Vakfı Bilgisayar ve Bilişim Bilimi ve Mühendisliği Müdürlüğü, Simons Sosyal Beyin Merkezi, Simons Küresel Beyin İşbirliği, JPB Vakfı, McGovern Enstitüsü ve Picower Enstitüsü tarafından finanse edildi.

Kaynak için Buraya tıklayabilirsin.

Genomik ve laboratuvar çalışmaları, Reelin’in nöronal kırılganlık karşısındaki kilit rolü ve bilişi sürdürmede kolin ve antioksidanların rolü de dahil olmak üzere çok sayıda bulguyu ortaya koyuyor.

Nature dergisinde bugün yayımlanan , MIT tarafından yapılan ve erişime açık bir araştırma, Alzheimer hastalığında belirli hücrelerin ve devrelerin nasıl savunmasız hale geldiğine dair yeni kanıtlar sunuyor ve bazı kişilerin, hastalık patolojisinin açık belirtilerine rağmen bilişsel gerilemeye karşı dayanıklılık göstermesine yardımcı olabilecek diğer faktörlere odaklanıyor. 

Bilişsel işlevleri ve hafızayı sürdürmeye yönelik müdahaleler için potansiyel hedefleri vurgulamak amacıyla yazarlar, Alzheimer hastalığı olan ve olmayan kişilerde birden fazla beyin bölgesindeki gen ifadesinin yeni bir karşılaştırmasını yaptılar ve önemli bulgularını test etmek ve doğrulamak için laboratuvar deneyleri yürüttüler.

Beyin hücrelerinin hepsinin DNA’sı aynıdır ancak onları hem kimlikleri hem de aktiviteleri açısından farklı kılan şey, bu genleri nasıl ifade ettiklerine dair kalıplarıdır. Yeni analiz, 48 doku donöründen altı beyin bölgesindeki 70’ten fazla hücre tipinde 1,3 milyondan fazla hücrede gen ifadesi farklılıklarını ölçtü; bunlardan 26’sı Alzheimer teşhisiyle ve 22’si ise teşhisi olmadan öldü. Bu nedenle çalışma, Alzheimer hastalığı sırasında beyin hücresi aktivitesinin hücre tipine, beyin bölgesine, hastalık patolojisine ve her bir kişinin hayattayken bilişsel değerlendirmesine göre nasıl farklılık gösterdiğine dair benzersiz derecede büyük, kapsamlı ve yine de ayrıntılı bir muhasebe sağlıyor.

“Belirli beyin bölgeleri Alzheimer’da savunmasızdır ve bu bölgelerin veya belirli hücre tiplerinin nasıl savunmasız olduğunu anlamak için önemli bir ihtiyaç vardır,” diyor ortak kıdemli yazarlardan Li-Huei Tsai , Picower Nörobilim Profesörü ve MIT’deki Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü ve Yaşlanan Beyin Girişimi direktörü . “Ve beyin sadece nöronlardan ibaret değildir. Birçok başka hücre tipi vardır. Bu hücre tiplerinin nerede olduklarına bağlı olarak nasıl farklı tepki verebilecekleri, henüz incelemeye başladığımız büyüleyici bir konudur.”

Bilgisayar bilimi profesörü ve MIT Hesaplamalı Biyoloji Grubu başkanı olan kıdemli ortak yazar Manolis Kellis , gen ifadesi karşılaştırmalarını ölçmek için kullanılan tekniği, yani tek hücreli RNA profillemesini, bir asırdan fazla bir süre önce Alois Alzheimer’ın hastalığın patolojisini karakterize etmesini sağlayan mikroskoplardan çok daha gelişmiş bir “mikroskop” olarak nitelendiriyor.

Kellis, “Alzheimer mikroskobunda amiloid protein plakları ve fosforlanmış tau düğümleri görürken, bizim tek hücreli ‘mikroskopumuz’ bize patolojiye yanıt olarak hücre hücre ve gen gen binlerce ince ama önemli biyolojik değişim hakkında bilgi veriyor,” diyor. “Bu bilgileri hastaların bilişsel durumuyla ilişkilendirmek, hücresel yanıtların bilişsel kayıp veya dayanıklılıkla nasıl ilişkili olduğunu ortaya koyuyor ve bilişsel kaybı tedavi etmek için yeni yollar önermeye yardımcı olabilir. Patoloji, bilişsel gerileme teşhis edilmeden önce bilişsel semptomlardan bir veya iki on yıl önce ortaya çıkabilir. Bu aşamada patoloji hakkında yapabileceğimiz fazla bir şey yoksa, en azından bilişsel işlevi koruyan hücresel yolları korumaya çalışabiliriz.”

Tsai Laboratuvarı’nda eski bir MIT doktora sonrası araştırmacısı olan ve şu anda Pittsburgh Üniversitesi’nde yardımcı doçent olan Hansruedi Mathys; Kellis’in laboratuvarında eski bir lisansüstü öğrencisi olan ve şu anda Harvard Tıp Fakültesi’nde doktora sonrası araştırmacı olan Carles Boix PhD ’22; ve Tsai’nin laboratuvarında lisansüstü öğrencisi olan Leyla Akay, prefrontal korteks, entorinal korteks, hipokampüs, anterior talamus, angular girus ve orta temporal korteksi analiz eden çalışmaya öncülük etti. Beyin örnekleri Rush Üniversitesi’ndeki Dini Tarikat Çalışması ve Rush Hafıza ve Yaşlanma Projesi’nden geldi.

Sinirsel kırılganlık ve Reelin

Alzheimer’daki amiloid patolojisinin ve nöron kaybının en erken belirtilerinden bazıları, hipokampüs ve entorinal korteks adı verilen hafıza odaklı bölgelerde görülür. Araştırmacılar, bu bölgelerde ve serebral korteksin diğer kısımlarında olası bir nedeni saptayabildiler. Hipokampüsteki bir tür uyarıcı nöron ve entorinal korteksteki dört nöron, Alzheimer’lı kişilerde olmayan kişilere göre önemli ölçüde daha azdı. Bu hücrelerde azalma olan kişiler bilişsel değerlendirmelerde önemli ölçüde daha kötü performans gösterdi. Dahası, birçok savunmasız nöron ortak bir nöronal devrede birbirine bağlıydı. Ve en önemlisi, birçoğu doğrudan Reelin adı verilen bir proteini ifade ediyordu veya Reelin sinyallemesinden doğrudan etkilenmişti. Dolayısıyla, bulgular genel olarak, kaybı bilişsel yeteneklerin azalmasıyla ilişkili olan, nöronal bir devreyi ve moleküler bir yolu paylaşan özellikle savunmasız nöronları belirgin şekilde vurguluyor.

Tsai, Reelin’in Kolombiya’daki bir adam üzerinde yapılan son bir çalışma nedeniyle Alzheimer araştırmalarında öne çıktığını belirtiyor . Reelin geninde proteinin daha aktif olmasına neden olan nadir bir mutasyon vardı ve erken başlangıçlı Alzheimer’a karşı güçlü bir aile yatkınlığına sahip olmasına rağmen ileri yaşta bilişsel olarak sağlıklı kalabilmişti. Yeni çalışma, Reelin üreten nöronların kaybının bilişsel gerilemeyle ilişkili olduğunu gösteriyor. Hepsi bir arada ele alındığında, beynin Reelin’den faydalandığı, ancak onu üreten nöronların en azından bazı Alzheimer hastalarında kaybolabileceği anlamına gelebilir.

Akay, “Reelin’in belki bir tür koruyucu veya faydalı etkiye sahip olduğunu düşünebiliriz” diyor. “Ancak ne işe yaradığını veya dayanıklılığı nasıl sağlayabileceğini henüz bilmiyoruz.”

Araştırmacılar daha detaylı analizlerde, daha önce bu gruptan yapılan bir çalışmada tanımlanan prefrontal korteksteki özellikle hassas inhibitör nöron alt tiplerinin de Reelin sinyallemesinde rol oynadığını buldular ve bu durum molekülün ve sinyal yolunun önemini daha da güçlendirdi.

Sonuçlarını daha fazla kontrol etmek için ekip, doğrudan insan beyin dokusu örneklerini ve iki tür Alzheimer model faresinin beyinlerini inceledi. Gerçekten de, bu deneyler insan ve fare entorinal korteksindeki Reelin pozitif nöronlarda bir azalma gösterdi.

Astrositlerde kolin metabolizmasıyla ilişkili dayanıklılık

Bilişi patolojiye rağmen koruyabilecek faktörleri bulmak için ekip, hangi genlerin, hangi hücrelerde ve hangi bölgelerde, gözlemlenen patoloji göz önüne alındığında beklenen tipik bilişsel kaybın üzerinde, kalıntı bilişsel işlev olarak tanımladıkları bilişsel dayanıklılıkla en yakından ilişkili olduğunu inceledi.

Analizleri şaşırtıcı ve belirli bir yanıt verdi: Birkaç beyin bölgesinde, antioksidan aktivite ve kolin metabolizması ve poliamin biyosentezi ile ilişkili genleri ifade eden astrositler, yüksek tau ve amiloid seviyelerine rağmen, sürdürülebilir bilişle önemli ölçüde ilişkiliydi. Sonuçlar, Tsai ve Susan Lundqvist tarafından yönetilen ve kolin diyet takviyesinin astrositlerin en önemli Alzheimer risk geni olan APOE4 varyantının neden olduğu lipit düzensizliğiyle başa çıkmasına yardımcı olduğunu gösteren önceki araştırma bulgularını destekledi. Antioksidan bulguları ayrıca, anti-inflamatuar özelliklere sahip olabilecek bir diyet takviyesi olarak bulunabilen spermidin adlı bir moleküle işaret etti, ancak böyle bir ilişkinin nedensel olarak kurulması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Daha önce olduğu gibi, ekip tek hücreli RNA ifade analizinden elde edilen tahminlerin ötesine geçerek örneklerin beyin dokusunda doğrudan gözlemler yaptı. Bilişsel olarak dayanıklı bireylerden gelenler, bilişsel dayanıklılıkla ilişkili olduğu tahmin edilen astrosit ifadeli genlerin birkaçının ifadesinde artış gösterdi.

Yeni analiz yöntemi, açık veri seti

Tek hücreli verilerin dağlarını analiz etmek için araştırmacılar, koordineli olarak ifade edilen gen gruplarına (gen modülleri olarak bilinir) dayanan yeni ve sağlam bir metodoloji geliştirdiler; böylece aynı modüldeki işlevsel olarak ilişkili genler arasındaki ifade korelasyon modellerinden yararlandılar.

Kellis, “Prensipte, incelediğimiz 1,3 milyon hücre, 20.000 genini astronomik sayıda farklı kombinasyonda kullanabilirdi,” diye açıklıyor. “Ancak pratikte, koordineli değişikliklerin çok daha küçük bir alt kümesini gözlemliyoruz. Bu koordineli kalıpları tanımak, çok daha sağlam değişiklikler çıkarsamamızı sağlıyor, çünkü bunlar aynı işlevsel olarak bağlı modüldeki birden fazla gene dayanıyor.”

Şu benzetmeyi sundu: Vücutlarında birçok eklem bulunan insanlar her türlü çılgınca şekilde hareket edebilirler, ancak pratikte yürüme, koşma veya dans etme gibi çok daha az koordineli hareketler yaparlar. Yeni yöntem, bilim insanlarının bu tür koordineli gen ifadesi programlarını bir grup olarak tanımlamasını sağlar.

Kellis ve Tsai’nin laboratuvarları veri setinden birkaç kayda değer bulguyu bildirmiş olsa da araştırmacılar, veri hazinesinde daha birçok olası önemli keşfin bulunmayı beklediğini düşünüyor. Bu tür keşifleri kolaylaştırmak için ekip, Kellis’in web sitesinde verilerle birlikte kullanışlı analitik ve görselleştirme araçları yayınladı .

“Veri seti inanılmaz derecede zengin. Sadece çok, çok ilginç olduğuna inandığımız birkaç önemli noktaya odaklandık, ancak bu veri setiyle öğrenilebilecek şeyleri kesinlikle tüketmedik,” diyor Kellis. “Önümüzde çok daha fazla keşif bekliyoruz ve genç araştırmacıların (her yaştan) hemen konuya dalıp bizi çok daha fazla içgörüyle şaşırtmasını umuyoruz.”

Kellis, araştırmacıların ileride farklı şekilde ifade edilen genlerle ilişkili kontrol devrelerini inceleyerek, beyin bölgeleri, hücre tipleri ve hastalığın farklı evreleri boyunca hastalık devrelerini tersine çevirmek için modüle edilebilen genetik varyantları, düzenleyicileri ve diğer sürücü faktörleri anlamaya çalıştıklarını söylüyor.

Araştırmanın diğer yazarları arasında Ziting Xia, Jose Davila Velderrain, Ayesha P. Ng, Xueqiao Jiang, Ghada Abdelhady, Kyriaki Galani, Julio Mantero, Neil Band, Benjamin T. James, Sudhagar Babu, Fabiola Galiana-Melendez, Kate Louderback, Dmitry yer alıyor. Prokopenko, Rudolph E. Tanzi ve David A. Bennett.

Araştırmaya destek verenler arasında Ulusal Sağlık Enstitüleri, Picower Öğrenme ve Hafıza Enstitüsü, JPB Vakfı, Cure Alzheimer’s Fund, Robert A. ve Renee E. Belfer Aile Vakfı, Eduardo Eurnekian ve Joseph DiSabato yer alıyor.

Kaynak …

Oligosiklotriptamin olarak bilinen büyük, çok halkalı moleküller şimdiye kadar laboratuvarda üretilmemişti.

MIT kimyagerleri, başlangıçta bitkilerden izole edilen ve antibiyotik, ağrı kesici veya kanser ilacı olarak kullanılma potansiyeli olan karmaşık molekülleri sentezlemenin yeni bir yolunu geliştirdiler.

Oligosiklotriptaminler olarak bilinen bu bileşikler, karbon-karbon bağlarıyla bir araya getirilmiş siklotriptamin adı verilen çoklu trisiklik alt yapılardan oluşur. Bu bileşiklerin yalnızca küçük miktarları doğal olarak mevcuttur ve bunları laboratuvarda sentezlemek zor olduğu kanıtlanmıştır. MIT ekibi, araştırmacıların halkaları hassas bir şekilde birleştirmelerine ve her bir bileşenin ve nihai ürünün 3B yönelimini kontrol etmelerine olanak tanıyan bir şekilde, triptamin türevi bileşenleri bir moleküle tek tek eklemenin bir yolunu buldu.

“Bu bileşiklerin çoğu için, potansiyellerinin kapsamlı bir incelemesini yapmak için yeterli materyal yok. Bu bileşiklere güvenilir bir şekilde erişebilmenin, daha fazla çalışma yapmamızı sağlayacağını umuyorum,” diyor MIT kimya profesörü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Mohammad Movassaghi.

Bu yaklaşım, bilim insanlarının bitkilerde bulunan oligosiklotriptaminleri sentezlemelerine olanak sağlamasının yanı sıra, daha iyi tıbbi özelliklere sahip olabilecek yeni varyantlar veya etki mekanizmalarını ortaya çıkarmaya yardımcı olabilecek moleküler araştırmalar üretmek için de kullanılabilir.

Tony Scott PhD ’23 , bugün Amerikan Kimya Derneği Dergisi’nde yayımlanan makalenin baş yazarıdır .

Füzyon halkaları

Oligosiklotriptaminler, alkaloidler adı verilen bir molekül sınıfına aittir – esas olarak bitkiler tarafından üretilen azot içeren organik bileşikler. Çoğu tropikal ormanlarda bulunan Psychotria olarak bilinen çiçekli bitkilerden en az sekiz farklı oligosiklotriptamin izole edilmiştir.

1950’lerden beri bilim insanları iki siklotriptamin alt birimine sahip dimerik siklotriptaminlerin yapısını ve sentezini inceliyor. Son 20 yılda, dimerleri ve ailenin diğer daha küçük üyelerini karakterize etme ve sentezleme konusunda önemli ilerlemeler kaydedildi. Ancak, hiç kimse altı veya yedi halkanın birbirine kaynaştığı en büyük oligosiklotriptaminleri sentezleyemedi.

Bu molekülleri sentezlemedeki engellerden biri, bir triptamin türevi alt birimin karbon atomu ile bir sonraki alt birimin karbon atomu arasında bir bağ oluşumunu gerektiren bir adımdır. Oligosiklotriptaminler, bu bağlardan iki türe sahiptir ve her ikisi de dört diğer karbonla bağları olan en az bir karbon atomu içerir. Bu ekstra hacim, bu karbon atomlarının reaksiyonlara girmesini daha az erişilebilir hale getirir ve tüm bu bağlantı noktalarında stereokimyayı (karbon etrafındaki atomların yönelimini) kontrol etmek önemli bir zorluk oluşturur.

Movassaghi’nin laboratuvarı, uzun yıllardır, halihazırda diğer atomlarla dolu olan karbon atomları arasında karbon-karbon bağları oluşturmanın yollarını geliştiriyor. 2011 yılında, iki karbon atomunu karbon radikallerine (bir eşleşmemiş elektrona sahip karbon atomları) dönüştürmeyi ve birleşmelerini yönlendirmeyi içeren bir yöntem geliştirdiler. Bu radikalleri oluşturmak ve eşleşmiş birleşmenin tamamen seçici olmasını sağlamak için araştırmacılar önce hedeflenen karbon atomlarının her birini bir azot atomuna bağlar; bu iki azot atomu birbirine bağlanır.

Araştırmacılar, iki nitrojen atomu aracılığıyla birbirine bağlı iki parçayı içeren substrat üzerine belirli dalga boylarında ışık tuttuklarında, bu, iki nitrojen atomunun nitrojen gazı olarak parçalanmasına neden olur ve geride, hemen hemen hemen bir araya gelen, birbirine yakın mesafede bulunan iki çok reaktif karbon radikali bırakır. Bu tür bir bağ oluşumu, araştırmacıların moleküllerin stereokimyasını kontrol etmelerine de olanak sağlamıştır.

Movassaghi,  komünesinler de dahil olmak üzere diğer alkaloid türlerini sentezleyerek diazene-yönlendirilmiş birleştirme adını verdiği bu yaklaşımı gösterdi . Bu bileşikler mantarlarda bulunur ve birbirine bağlanmış iki halka içeren molekülden veya monomerden oluşur. Daha sonra Movassaghi, daha fazla sayıda monomeri birleştirmek için bu yaklaşımı kullanmaya başladı ve sonunda o ve Scott dikkatlerini en büyük oligosiklotriptamin alkaloidlerine çevirdiler.

Geliştirdikleri sentez, doğru bağıl stereokimya ve pozisyon seçiciliğine sahip ek siklotriptamin parçalarının birer birer eklendiği bir siklotriptamin türevi molekülüyle başlar. Bu eklemelerin her biri, Movassaghi’nin laboratuvarının daha önce geliştirdiği diazene yönlendirmeli işlemle mümkün hale gelir.

“Bunun için heyecanlanmamızın nedeni, bu tek çözümün birden fazla hedefi hedeflememize olanak tanıması,” diyor Movassaghi. “Aynı yol, bize doğal ürün ailesinin birden fazla üyesine yönelik bir çözüm sağlıyor çünkü yinelemeyi bir döngü daha uzatarak, çözümünüz artık yeni bir doğal ürüne uygulanıyor.”

“Bir güç gösterisi”

Araştırmacılar bu yaklaşımı kullanarak daha önce hiç yapılmamış bir şekilde altı veya yedi siklotriptamin halkasına sahip moleküller üretmeyi başardılar.

Araştırmaya dahil olmayan Yale Üniversitesi’nde kimya profesörü olan Seth Herzon, “Dünya çapındaki araştırmacılar bu molekülleri üretmenin bir yolunu bulmaya çalışıyor ve bunu başaran ilk kişiler Movassaghi ve Scott oldu” diyor. Herzon, çalışmayı “organik sentezde bir ustalık eseri” olarak tanımladı.

Araştırmacılar artık bu doğal oligosiklotriptaminleri sentezlediklerine göre, potansiyel terapötik aktivitelerinin daha kapsamlı bir şekilde araştırılabilmesi için yeterli miktarda bileşik üretebilmeleri gerekiyor.

Movassaghi, ayrıca, hafifçe farklı siklotriptamin alt birimlerini değiştirerek yeni bileşikler de yaratabilmeleri gerektiğini söylüyor.

“Henüz ele alınmamış karmaşık sistemlerde bir araya getirmek için bu siklotriptamin ünitelerini eklemenin bu çok hassas yolunu kullanmaya devam edeceğiz; buna potansiyel olarak geliştirilmiş özelliklere sahip olabilecek türevler de dahil” diyor.

Araştırma ABD Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü tarafından finanse edildi.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.

NeuroTrALE yazılım aracı, büyük miktardaki beyin görüntüleme verisini yarı otomatik olarak hızlı ve verimli bir şekilde işlemek üzere tasarlanmıştır.

2023’ün sonlarında, Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatma potansiyeline sahip ilk ilaç  ABD Federal İlaç Dairesi tarafından onaylandı. Alzheimer, dünya nüfusunun sekizde birini etkileyen birçok zayıflatıcı nörolojik rahatsızlıktan biridir ve yeni ilaç doğru yönde atılmış bir adım olsa da, onu ve diğer bu tür hastalıkları tam olarak anlamak için önümüzde hala uzun bir yol var.

MIT Lincoln Laboratuvarı İnsan Sağlığı ve Performans Sistemleri Grubu’ndan teknik personel ve algoritma geliştiricisi Lars Gjesteby, “İnsan beyninin hücresel düzeyde nasıl işlediğine dair karmaşıklıkları yeniden yapılandırmak, sinirbilimdeki en büyük zorluklardan biridir” diyor. “Yüksek çözünürlüklü, ağ bağlantılı beyin atlasları, sağlıklı ve hasta beyinler arasındaki farkları belirleyerek bozukluklar hakkındaki anlayışımızı iyileştirmemize yardımcı olabilir. Ancak, çok büyük beyin görüntüleme veri kümelerini görselleştirmek ve işlemek için yeterli araç olmaması nedeniyle ilerleme engellenmiştir.”

Ağ bağlantılı bir beyin atlası, özünde yapısal bilgileri sinirsel işlevlerle ilişkilendirmeye yardımcı olabilecek ayrıntılı bir beyin haritasıdır. Bu tür atlaslar oluşturmak için beyin görüntüleme verilerinin işlenmesi ve açıklanması gerekir. Örneğin, nöronları birbirine bağlayan her akson veya ince lifin izlenmesi, ölçülmesi ve bilgiyle etiketlenmesi gerekir. Masaüstü tabanlı yazılım veya manuel odaklı araçlar gibi beyin görüntüleme verilerini işlemenin mevcut yöntemleri henüz insan beyni ölçeğindeki veri kümelerini işlemek için tasarlanmamıştır. Bu nedenle, araştırmacılar genellikle ham veriler okyanusunda ilerlemek için çok zaman harcarlar.

Gjesteby, makine öğrenimi, süper bilgisayar ve bu beyin haritalama zorluğuna kolay kullanım ve erişim sağlayan bir yazılım hattı olan Nöron İzleme ve Aktif Öğrenme Ortamı’nı (NeuroTrALE) oluşturmak için bir projeye öncülük ediyor. NeuroTrALE, veri işlemenin çoğunu otomatikleştiriyor ve çıktıyı araştırmacıların verileri düzenleyip belirli kalıpları işaretlemek, filtrelemek ve aramak için işlemelerine olanak tanıyan etkileşimli bir arayüzde görüntülüyor.

Bir yumak ipliği çözmek

NeuroTrALE’nin tanımlayıcı özelliklerinden biri, aktif öğrenme adı verilen kullandığı makine öğrenme tekniğidir. NeuroTrALE’nin algoritmaları, mevcut beyin görüntüleme verilerine dayanarak gelen verileri otomatik olarak etiketlemek üzere eğitilmiştir, ancak yabancı veriler hata potansiyeli sunabilir. Aktif öğrenme, kullanıcıların hataları manuel olarak düzeltmesine olanak tanır ve algoritmaya benzer verilerle karşılaştığında bir dahaki sefere iyileştirmeyi öğretir. Otomasyon ve manuel etiketlemenin bu karışımı, kullanıcıya çok daha az yük bindirerek doğru veri işlemeyi garanti eder.

“Bir yumak ipliğin röntgenini çektiğinizi düşünün. Tüm bu çapraz, üst üste binen çizgileri görürsünüz,” diyor laboratuvarın Homeland Decision Support Systems Group’undan Michael Snyder. “İki çizgi kesiştiğinde, bu, yumak parçalarından birinin 90 derecelik bir bükülme yaptığı anlamına mı gelir, yoksa biri düz yukarı, diğeri düz üzerinden mi gidiyor? NeuroTrALE’nin aktif öğrenmesiyle, kullanıcılar bu yumak ipliklerini bir veya iki kez izleyebilir ve algoritmayı bunları doğru bir şekilde ileriye doğru takip etmesi için eğitebilir. NeuroTrALE olmadan, kullanıcı her seferinde yumak ipliği veya bu durumda insan beyninin aksonlarını izlemek zorunda kalırdı.” Snyder, NeuroTrALE ekibinde çalışan David Chavez ile birlikte bir yazılım geliştiricisidir.

NeuroTrALE etiketleme yükünün büyük kısmını kullanıcıdan aldığı için araştırmacıların daha fazla veriyi daha hızlı işlemesine olanak tanır. Ayrıca, akson izleme algoritmaları, hesaplamaları aynı anda birden fazla GPU’ya dağıtmak için paralel hesaplamayı kullanır ve bu da daha hızlı, ölçeklenebilir işlemeye yol açar. Ekip, NeuroTrALE’yi kullanarak, geleneksel AI yöntemlerine kıyasla 32 gigabayt veriyi işlemek için gereken hesaplama süresinde %90’lık bir azalma gösterdi .

Ekip ayrıca veri hacminde önemli bir artışın işleme süresinde eşdeğer bir artışa dönüşmediğini gösterdi. Örneğin, yakın zamanda yapılan bir çalışmada , veri kümesi boyutunda %10.000’lik bir artışın, iki farklı türde merkezi işlem birimi kullanılarak toplam veri işleme süresinde yalnızca %9 ve %22’lik bir artışa yol açtığını gösterdiler.

“İnsan beyninde 100 trilyon bağlantı yapan tahmini 86 milyar nöronla, tek bir beyindeki tüm aksonları elle etiketlemek ömürler alırdı,” diye ekliyor projenin algoritma geliştiricilerinden Benjamin Roop. “Bu araç, yalnızca bir birey için değil, birçok birey için bağlantı haritalarının oluşturulmasını otomatikleştirme potansiyeline sahip. Bu, beyin hastalıklarını nüfus düzeyinde incelemenin kapısını açıyor.”

Keşfe giden açık kaynaklı yol

NeuroTrALE projesi, Lincoln Laboratuvarı ile MIT kampüsündeki Profesör Kwanghun Chung’un laboratuvarı arasında dahili olarak finanse edilen bir iş birliği olarak oluşturuldu . Lincoln Laboratuvarı ekibi, Chung Laboratuvarı araştırmacılarının MIT SuperCloud’a akan büyük miktardaki beyin görüntüleme verilerinden yararlı bilgiler analiz edip çıkarabilmeleri için bir yol oluşturmalıydı . MIT araştırmalarını desteklemek için Lincoln Laboratuvarı tarafından çalıştırılan bir süper bilgisayardı. Lincoln Laboratuvarı’nın yüksek performanslı bilgi işlem, görüntü işleme ve yapay zeka konusundaki uzmanlığı, bu zorluğun üstesinden gelmek için onu olağanüstü derecede uygun hale getirdi.

2020’de ekip NeuroTrALE’yi SuperCloud’a yükledi ve 2022’de Chung Lab sonuçlar üretiyordu. Science’da yayınlanan bir çalışmada , Alzheimer hastalığıyla ilişkili olarak prefrontal korteks hücre yoğunluğunu ölçmek için NeuroTrALE’yi kullandılar; hastalıktan etkilenen beyinlerin belirli bölgelerinde hücre yoğunluğu, hastalıktan etkilenmeyenlere göre daha düşüktü. Aynı ekip ayrıca beyinde zararlı nöroliflerin Alzheimer’dan etkilenen beyin dokusunda nerede dolanma eğiliminde olduğunu da buldu.

NeuroTrALE üzerindeki çalışmalar, NeuroTrALE’nin yeteneklerini geliştirmek için Lincoln Laboratuvarı finansmanı ve Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden (NIH) gelen finansmanla devam etti. Şu anda, kullanıcı arayüzü araçları, nörobilim verileri için açık kaynaklı, web tabanlı bir görüntüleyici uygulaması olan Google’ın Neuroglancer programıyla entegre ediliyor . NeuroTrALE, kullanıcıların açıklamalı verilerini dinamik olarak görselleştirme ve düzenleme ve birden fazla kullanıcının aynı anda aynı verilerle çalışma becerisini ekler. Kullanıcılar ayrıca açıklama görevlerini kolaylaştırmak için çokgenler, noktalar ve çizgiler gibi bir dizi şekil oluşturabilir ve düzenleyebilir ve yoğun bölgelerdeki nöronları ayırt etmek için her açıklama için renk gösterimini özelleştirebilir.

“NeuroTrALE, konteynerler aracılığıyla bağımsız, sanal, bulut ve yüksek performanslı bilgi işlem ortamlarında kolayca ve hızla dağıtılabilen platformdan bağımsız, uçtan uca bir çözüm sunuyor.” diyor laboratuvarın Yapay Zeka Teknolojisi Grubu’ndan yüksek performanslı bilgi işlem mühendisi Adam Michaleas . “Ayrıca, veri görselleştirme ve eş zamanlı içerik incelemesi yoluyla nörobilim topluluğu içinde gerçek zamanlı iş birliği için yetenekler sağlayarak son kullanıcı deneyimini önemli ölçüde iyileştiriyor.”

NIH’nin araştırma ürünlerini paylaşma misyonuyla uyumlu olması için , ekibin hedefi NeuroTrALE’yi herkesin kullanabileceği tamamen açık kaynaklı bir araç haline getirmek. Ve Gjesteby, bu tür bir aracın, araştırma ve nihayetinde ilaç geliştirme için insan beyninin tamamını haritalama nihai hedefine ulaşmak için ihtiyaç duyulan şey olduğunu söylüyor. “Bu, verilerin ve algoritmaların herkes tarafından paylaşılması ve erişilmesinin amaçlandığı, topluluk tarafından yapılan bir tabandan çabadır.”

NeuroTrALE’nin akson izleme , veri yönetimi ve  etkileşimli kullanıcı arayüzü için kod tabanları  açık kaynaklı lisanslar aracılığıyla herkese açıktır.  NeuroTrALE’yi kullanma hakkında daha fazla bilgi için  lütfen Lars Gjesteby ile iletişime geçin.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.

Gama frekanslı ışık ve ses uyarımı fare modellerinde miyelinleşmeyi koruyor ve faydanın altında yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarıyor.

Alzheimer hastalığı hastalarında erken aşama denemeleri ve hastalığın fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, 40 hertz (Hz) “gama” bant frekansında sunulan ışık ve sese maruz kalmanın patoloji ve semptomlar üzerinde olumlu etkilere sahip olduğunu ileri sürmüştür. Yeni bir çalışma, 40 Hz duyusal uyarının, nöronların sinyal gönderen dalları olan aksonların miyelin adı verilen yağlı bir yalıtımla sarıldığı temel bir süreci sürdürmeye nasıl yardımcı olduğuna odaklanmıştır. Genellikle beynin “beyaz maddesi” olarak adlandırılan miyelin, aksonları korur ve beyin devrelerinde daha iyi elektrik sinyali iletimi sağlar.

“Laboratuvarımızdan önceki yayınlar esas olarak nöronal korumaya odaklanmıştı,” diyor MIT’deki Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü ve Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü’nde Picower Profesörü ve Nature Communications’daki yeni açık erişimli çalışmanın kıdemli yazarı Li-Huei Tsai . Tsai ayrıca MIT’nin Yaşlanan Beyin Girişimi’ne liderlik ediyor. “Ancak bu çalışma, bu yöntemle yalnızca gri maddenin değil, aynı zamanda beyaz maddenin de korunduğunu gösteriyor.”

Bu yıl, MIT’nin duyusal uyarım teknolojisini lisanslayan yan şirket olan Cognito Therapeutics, Alzheimer Hastalığı Dergisi’nde 40 Hz ışık ve ses uyarımının Alzheimer’lı gönüllülerde miyelin kaybını önemli ölçüde yavaşlattığını belirten II. faz insan denemesi sonuçlarını yayınladı. Ayrıca bu yıl, Tsai’nin laboratuvarı, gama duyusal uyarımının farelerin miyelini korumak da dahil olmak üzere kemoterapi ilaçlarının nörolojik etkilerine dayanmasına yardımcı olduğunu gösteren bir çalışma yayınladı . Yeni çalışmada, eski doktora sonrası araştırmacı Daniela Rodrigues Amorim liderliğindeki Tsai’nin laboratuvarının üyeleri, duyusal uyarımın miyelinasyonu nasıl koruduğunu keşfetmek için yaygın bir miyelin kaybı fare modeli – kimyasal kuprizon içeren bir diyet – kullandı.

Amorim ve Tsai’nin ekibi, 40 Hz ışık ve sesin kuprizon’a maruz kalan farelerin beyinlerindeki miyelinleşmeyi korumakla kalmayıp, oligodendrositleri (sinir aksonlarını miyelinleştiren hücreler) koruduğu, nöronların elektriksel performansını sürdürdüğü ve akson yapısal bütünlüğünün önemli bir belirtecini koruduğu da ortaya çıktı. Ekip bu faydaların moleküler temellerine baktığında, sinaps adı verilen sinir devresi bağlantılarının korunması; “ferroptoz” adı verilen oligodendrosit ölüm nedeninde azalma; azalmış inflamasyon; ve mikroglia beyin hücrelerinin miyelin hasarını temizleme yeteneğinde artış gibi belirli mekanizmaların açık işaretlerini buldular, böylece yeni miyelin geri kazanılabilirdi.

İrlanda’daki Galway Üniversitesi’nde Marie Curie Üyesi olan Amorim, “Gama uyarımı sağlıklı bir ortamı teşvik ediyor” diyor. “Farklı etkiler gördüğümüz birkaç yol var.”

Çalışmanın yazarları, bulguların gama duyusal uyarımının yalnızca Alzheimer hastalarına değil, aynı zamanda multipl skleroz gibi miyelin kaybıyla ilişkili diğer hastalıklarla mücadele eden kişilere de yardımcı olabileceğini öne sürdüğünü belirtti.

Miyelinin korunması

Çalışmayı yürütmek için Tsai ve Amorim’in ekibi, bazı erkek farelere altı hafta boyunca kuprizon içeren bir diyet uyguladı ve diğer erkek farelere normal bir diyet uyguladı. Bu sürenin yarısında, kuprizonun miyelinleşme üzerinde en akut etkilerini göstermeye başladığı bilindiğinde, her gruptan bazı fareleri kalan üç hafta boyunca gama duyusal uyarımına maruz bıraktılar. Bu şekilde dört grupları oldu: tamamen etkilenmemiş fareler, kuprizon almayan ancak gama uyarımı alan fareler, kontrol olarak kuprizon ve sürekli (ancak 40 Hz değil) ışık ve ses alan fareler ve kuprizon ve ayrıca gama uyarımı alan fareler.

Altı hafta geçtikten sonra bilim insanları her gruptaki farelerin beyinlerindeki miyelinleşme belirtilerini ölçtüler. Beklendiği gibi, kuprizonla beslenmeyen fareler sağlıklı seviyeleri korudu. Kuprizonla beslenen ve 40 Hz gama duyusal uyarımı almayan fareler, ani miyelin kaybı seviyeleri gösterdi. 40 Hz uyarımı alan kuprizonla beslenen fareler, bazı ölçütlerde, ancak tüm ölçütlerde değil, hiç kuprizonla beslenmeyen farelerin sağlığıyla rekabet ederek önemli ölçüde daha fazla miyelin korudu.

Araştırmacılar ayrıca oligodendrosit sayılarına da bakarak duyusal uyarımla daha iyi hayatta kalıp kalmadıklarını incelediler. Birkaç ölçüm, kuprizonla beslenen farelerde, beynin korpus kallosum bölgesindeki (beynin yarım kürelerini birbirine bağladığı için sinir sinyallerinin geçişi için önemli bir nokta) oligodendrositlerin belirgin şekilde azaldığını ortaya koydu. Ancak kuprizonla beslenen ve gama uyarımıyla tedavi edilen farelerde, hücre sayısı sağlıklı seviyelere çok daha yakındı.

Korpus kallozumda nöral aksonlar arasında yapılan elektrofizyolojik testler gama duyusal uyarımının, gama uyarımı alan kuprizonla beslenen farelerde, 40 Hz uyarımla tedavi edilmeyen kuprizonla beslenen farelere kıyasla gelişmiş elektriksel performansla ilişkili olduğunu gösterdi. Ve araştırmacılar beynin ön singulat korteks bölgesine baktıklarında, aksonların yapısal bütünlüğünü işaret eden bir protein olan MAP2’nin kuprizon ve gama uyarımı alan farelerde, kuprizonla beslenen ve almayan farelere kıyasla çok daha iyi korunduğunu gördüler.

Çalışmanın temel hedeflerinden biri, 40 Hz duyusal uyarının miyelini nasıl koruyabileceğini belirlemekti.

Bunu bulmak için araştırmacılar her fare grubunda protein ifadesinin kapsamlı bir değerlendirmesini gerçekleştirdiler ve hangi proteinlerin kuprizon diyetine ve gama frekansı uyarımına maruz kalmaya göre farklı şekilde ifade edildiğini belirlediler. Analiz, kontrol uyarımına maruz kalan kuprizon fareleri ile kuprizon artı gama fareleri arasında belirgin etki kümeleri ortaya koydu.

Etkilerden birinin öne çıkanı gama ile tedavi edilen kuprizonla beslenen farelerde MAP2’deki artıştı. Başka bir setin öne çıkanı ise kontrol uyarımı alan kuprizon farelerinin sinapslarla ilişkili proteinlerin ifadesinde önemli bir eksiklik göstermesiydi. Gama ile tedavi edilen kuprizonla beslenen fareler herhangi bir önemli kayıp göstermedi ve bu durum sinaptik korunmayı gösteren 2019 Alzheimer 40Hz çalışmasındaki sonuçları yansıtıyordu . Araştırmacılar bu sonucun önemli olduğunu yazdı çünkü sinapsların korunmasına bağlı olan nöral devre aktivitesi miyelinin korunmasıyla ilişkilidir. Protein ifadesi sonuçlarını doğrudan beyin dokularına bakarak doğruladılar.

Başka bir protein ekspresyon sonuçları kümesi başka bir önemli mekanizmaya işaret etti: ferroptoz. Demir metabolizmasının hücrelerde reaktif oksijen türlerinin ölümcül bir şekilde birikmesine yol açtığı bu fenomen, kuprizon fare modelinde oligodendrositler için bilinen bir sorundur. İşaretler arasında kuprizonla beslenen, kontrol uyarımı farelerinde ferroptozla ilişkili hasarın bir belirteci olan ve inflamatuar bir yanıtı tetikleyen HMGB1 proteininin ekspresyonunda artış vardı. Ancak gama uyarımı HMGB1 seviyelerini düşürdü.

Kuprizon demiyelinizasyonuna hücresel ve moleküler tepkiye ve gama uyarımının etkilerine daha derinlemesine bakan ekip, tek hücreli RNA dizileme teknolojisini kullanarak gen ifadesini değerlendirdi. Astrositlerin ve mikroglianın kuprizon kontrol farelerinde çok iltihaplı hale geldiğini ancak gama uyarımının bu tepkiyi yatıştırdığını buldular. Daha az hücre iltihaplı hale geldi ve dokuya yönelik doğrudan gözlemler, mikroglianın onarımları gerçekleştirmede önemli bir adım olan miyelin artıklarını temizlemede daha yetenekli hale geldiğini gösterdi.

Ekip ayrıca, 40 Hz duyusal uyarıma maruz bırakılan kuprizonla beslenen farelerdeki oligodendrositlerin nasıl daha iyi hayatta kalmayı başardığı hakkında daha fazla şey öğrendi. HSP70 gibi koruyucu proteinlerin ifadesi arttı ve ferroptozu kısıtlayan süreçlerin ana düzenleyicisi olan GPX4’ün ifadesi de arttı.

Amorim ve Tsai’nin yanı sıra makalenin diğer yazarları arasında Lorenzo Bozzelli, TaeHyun Kim, Liwang Liu, Oliver Gibson, Cheng-Yi Yang, Mitch Murdock, Fabiola Galiana-Meléndez, Brooke Schatz, Alexis Davison, Md Rezaul Islam, Dong Shin Park, Ravikiran M. Raju, Fatema Abdurrob, Alissa J. Nelson, Jian Min Ren, Vicky Yang ve Matthew P. Stokes yer alıyor.

Çalışmaya Fundacion Bancaria la Caixa, JPB Vakfı, Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü, Carol ve Gene Ludwig Aile Vakfı, Lester A. Gimpelson, Eduardo Eurnekian, Dolby Ailesi, Kathy ve Miguel Octavio, Marc Haas Vakfı, Ben Lenail ve Laurie Yoler ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri fon sağladı.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.