Gama frekanslı ışık ve ses uyarımı fare modellerinde miyelinleşmeyi koruyor ve faydanın altında yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarıyor.
Alzheimer hastalığı hastalarında erken aşama denemeleri ve hastalığın fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, 40 hertz (Hz) “gama” bant frekansında sunulan ışık ve sese maruz kalmanın patoloji ve semptomlar üzerinde olumlu etkilere sahip olduğunu ileri sürmüştür. Yeni bir çalışma, 40 Hz duyusal uyarının, nöronların sinyal gönderen dalları olan aksonların miyelin adı verilen yağlı bir yalıtımla sarıldığı temel bir süreci sürdürmeye nasıl yardımcı olduğuna odaklanmıştır. Genellikle beynin “beyaz maddesi” olarak adlandırılan miyelin, aksonları korur ve beyin devrelerinde daha iyi elektrik sinyali iletimi sağlar.
“Laboratuvarımızdan önceki yayınlar esas olarak nöronal korumaya odaklanmıştı,” diyor MIT’deki Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü ve Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü’nde Picower Profesörü ve Nature Communications’daki yeni açık erişimli çalışmanın kıdemli yazarı Li-Huei Tsai . Tsai ayrıca MIT’nin Yaşlanan Beyin Girişimi’ne liderlik ediyor. “Ancak bu çalışma, bu yöntemle yalnızca gri maddenin değil, aynı zamanda beyaz maddenin de korunduğunu gösteriyor.”
Bu yıl, MIT’nin duyusal uyarım teknolojisini lisanslayan yan şirket olan Cognito Therapeutics, Alzheimer Hastalığı Dergisi’nde 40 Hz ışık ve ses uyarımının Alzheimer’lı gönüllülerde miyelin kaybını önemli ölçüde yavaşlattığını belirten II. faz insan denemesi sonuçlarını yayınladı. Ayrıca bu yıl, Tsai’nin laboratuvarı, gama duyusal uyarımının farelerin miyelini korumak da dahil olmak üzere kemoterapi ilaçlarının nörolojik etkilerine dayanmasına yardımcı olduğunu gösteren bir çalışma yayınladı . Yeni çalışmada, eski doktora sonrası araştırmacı Daniela Rodrigues Amorim liderliğindeki Tsai’nin laboratuvarının üyeleri, duyusal uyarımın miyelinasyonu nasıl koruduğunu keşfetmek için yaygın bir miyelin kaybı fare modeli – kimyasal kuprizon içeren bir diyet – kullandı.
Amorim ve Tsai’nin ekibi, 40 Hz ışık ve sesin kuprizon’a maruz kalan farelerin beyinlerindeki miyelinleşmeyi korumakla kalmayıp, oligodendrositleri (sinir aksonlarını miyelinleştiren hücreler) koruduğu, nöronların elektriksel performansını sürdürdüğü ve akson yapısal bütünlüğünün önemli bir belirtecini koruduğu da ortaya çıktı. Ekip bu faydaların moleküler temellerine baktığında, sinaps adı verilen sinir devresi bağlantılarının korunması; “ferroptoz” adı verilen oligodendrosit ölüm nedeninde azalma; azalmış inflamasyon; ve mikroglia beyin hücrelerinin miyelin hasarını temizleme yeteneğinde artış gibi belirli mekanizmaların açık işaretlerini buldular, böylece yeni miyelin geri kazanılabilirdi.
İrlanda’daki Galway Üniversitesi’nde Marie Curie Üyesi olan Amorim, “Gama uyarımı sağlıklı bir ortamı teşvik ediyor” diyor. “Farklı etkiler gördüğümüz birkaç yol var.”
Çalışmanın yazarları, bulguların gama duyusal uyarımının yalnızca Alzheimer hastalarına değil, aynı zamanda multipl skleroz gibi miyelin kaybıyla ilişkili diğer hastalıklarla mücadele eden kişilere de yardımcı olabileceğini öne sürdüğünü belirtti.
Miyelinin korunması
Çalışmayı yürütmek için Tsai ve Amorim’in ekibi, bazı erkek farelere altı hafta boyunca kuprizon içeren bir diyet uyguladı ve diğer erkek farelere normal bir diyet uyguladı. Bu sürenin yarısında, kuprizonun miyelinleşme üzerinde en akut etkilerini göstermeye başladığı bilindiğinde, her gruptan bazı fareleri kalan üç hafta boyunca gama duyusal uyarımına maruz bıraktılar. Bu şekilde dört grupları oldu: tamamen etkilenmemiş fareler, kuprizon almayan ancak gama uyarımı alan fareler, kontrol olarak kuprizon ve sürekli (ancak 40 Hz değil) ışık ve ses alan fareler ve kuprizon ve ayrıca gama uyarımı alan fareler.
Altı hafta geçtikten sonra bilim insanları her gruptaki farelerin beyinlerindeki miyelinleşme belirtilerini ölçtüler. Beklendiği gibi, kuprizonla beslenmeyen fareler sağlıklı seviyeleri korudu. Kuprizonla beslenen ve 40 Hz gama duyusal uyarımı almayan fareler, ani miyelin kaybı seviyeleri gösterdi. 40 Hz uyarımı alan kuprizonla beslenen fareler, bazı ölçütlerde, ancak tüm ölçütlerde değil, hiç kuprizonla beslenmeyen farelerin sağlığıyla rekabet ederek önemli ölçüde daha fazla miyelin korudu.
Araştırmacılar ayrıca oligodendrosit sayılarına da bakarak duyusal uyarımla daha iyi hayatta kalıp kalmadıklarını incelediler. Birkaç ölçüm, kuprizonla beslenen farelerde, beynin korpus kallosum bölgesindeki (beynin yarım kürelerini birbirine bağladığı için sinir sinyallerinin geçişi için önemli bir nokta) oligodendrositlerin belirgin şekilde azaldığını ortaya koydu. Ancak kuprizonla beslenen ve gama uyarımıyla tedavi edilen farelerde, hücre sayısı sağlıklı seviyelere çok daha yakındı.
Korpus kallozumda nöral aksonlar arasında yapılan elektrofizyolojik testler gama duyusal uyarımının, gama uyarımı alan kuprizonla beslenen farelerde, 40 Hz uyarımla tedavi edilmeyen kuprizonla beslenen farelere kıyasla gelişmiş elektriksel performansla ilişkili olduğunu gösterdi. Ve araştırmacılar beynin ön singulat korteks bölgesine baktıklarında, aksonların yapısal bütünlüğünü işaret eden bir protein olan MAP2’nin kuprizon ve gama uyarımı alan farelerde, kuprizonla beslenen ve almayan farelere kıyasla çok daha iyi korunduğunu gördüler.
Çalışmanın temel hedeflerinden biri, 40 Hz duyusal uyarının miyelini nasıl koruyabileceğini belirlemekti.
Bunu bulmak için araştırmacılar her fare grubunda protein ifadesinin kapsamlı bir değerlendirmesini gerçekleştirdiler ve hangi proteinlerin kuprizon diyetine ve gama frekansı uyarımına maruz kalmaya göre farklı şekilde ifade edildiğini belirlediler. Analiz, kontrol uyarımına maruz kalan kuprizon fareleri ile kuprizon artı gama fareleri arasında belirgin etki kümeleri ortaya koydu.
Etkilerden birinin öne çıkanı gama ile tedavi edilen kuprizonla beslenen farelerde MAP2’deki artıştı. Başka bir setin öne çıkanı ise kontrol uyarımı alan kuprizon farelerinin sinapslarla ilişkili proteinlerin ifadesinde önemli bir eksiklik göstermesiydi. Gama ile tedavi edilen kuprizonla beslenen fareler herhangi bir önemli kayıp göstermedi ve bu durum sinaptik korunmayı gösteren 2019 Alzheimer 40Hz çalışmasındaki sonuçları yansıtıyordu . Araştırmacılar bu sonucun önemli olduğunu yazdı çünkü sinapsların korunmasına bağlı olan nöral devre aktivitesi miyelinin korunmasıyla ilişkilidir. Protein ifadesi sonuçlarını doğrudan beyin dokularına bakarak doğruladılar.
Başka bir protein ekspresyon sonuçları kümesi başka bir önemli mekanizmaya işaret etti: ferroptoz. Demir metabolizmasının hücrelerde reaktif oksijen türlerinin ölümcül bir şekilde birikmesine yol açtığı bu fenomen, kuprizon fare modelinde oligodendrositler için bilinen bir sorundur. İşaretler arasında kuprizonla beslenen, kontrol uyarımı farelerinde ferroptozla ilişkili hasarın bir belirteci olan ve inflamatuar bir yanıtı tetikleyen HMGB1 proteininin ekspresyonunda artış vardı. Ancak gama uyarımı HMGB1 seviyelerini düşürdü.
Kuprizon demiyelinizasyonuna hücresel ve moleküler tepkiye ve gama uyarımının etkilerine daha derinlemesine bakan ekip, tek hücreli RNA dizileme teknolojisini kullanarak gen ifadesini değerlendirdi. Astrositlerin ve mikroglianın kuprizon kontrol farelerinde çok iltihaplı hale geldiğini ancak gama uyarımının bu tepkiyi yatıştırdığını buldular. Daha az hücre iltihaplı hale geldi ve dokuya yönelik doğrudan gözlemler, mikroglianın onarımları gerçekleştirmede önemli bir adım olan miyelin artıklarını temizlemede daha yetenekli hale geldiğini gösterdi.
Ekip ayrıca, 40 Hz duyusal uyarıma maruz bırakılan kuprizonla beslenen farelerdeki oligodendrositlerin nasıl daha iyi hayatta kalmayı başardığı hakkında daha fazla şey öğrendi. HSP70 gibi koruyucu proteinlerin ifadesi arttı ve ferroptozu kısıtlayan süreçlerin ana düzenleyicisi olan GPX4’ün ifadesi de arttı.
Amorim ve Tsai’nin yanı sıra makalenin diğer yazarları arasında Lorenzo Bozzelli, TaeHyun Kim, Liwang Liu, Oliver Gibson, Cheng-Yi Yang, Mitch Murdock, Fabiola Galiana-Meléndez, Brooke Schatz, Alexis Davison, Md Rezaul Islam, Dong Shin Park, Ravikiran M. Raju, Fatema Abdurrob, Alissa J. Nelson, Jian Min Ren, Vicky Yang ve Matthew P. Stokes yer alıyor.
Çalışmaya Fundacion Bancaria la Caixa, JPB Vakfı, Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü, Carol ve Gene Ludwig Aile Vakfı, Lester A. Gimpelson, Eduardo Eurnekian, Dolby Ailesi, Kathy ve Miguel Octavio, Marc Haas Vakfı, Ben Lenail ve Laurie Yoler ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri fon sağladı.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.