Araştırmacılar bu yeni yaklaşımı kullanarak benzersiz farmasötik özelliklere sahip ilaç bileşikleri geliştirebilecekler.

MIT ve Michigan Üniversitesi’nden araştırmacılar, istenen farmasötik özelliklere sahip çok çeşitli bileşikler üretebilecek kimyasal reaksiyonları yönlendirmenin yeni bir yolunu keşfettiler.

Azetidinler olarak bilinen bu bileşikler, azot içeren dört üyeli halkalarla karakterize edilir. Azetidinler, geleneksel olarak, birçok FDA onaylı ilaçta bulunan beş üyeli azot içeren halkalardan çok daha zor sentezlenmiştir.

Araştırmacıların azetidinleri oluşturmak için kullandıkları reaksiyon, molekülleri temel enerji durumlarından uyaran bir fotokatalizör tarafından yönlendirilir. Araştırmacılar, geliştirdikleri hesaplamalı modelleri kullanarak, bu tür bir kataliz kullanarak birbirleriyle reaksiyona girerek azetidinler oluşturabilen bileşikleri tahmin edebildiler.

MIT’de kimya ve kimya mühendisliği doçenti olan Heather Kulik, “Bundan sonra, deneme-yanılma sürecini kullanmak yerine, insanlar bileşikleri önceden inceleyebilir ve hangi substratların işe yarayacağını ve hangilerinin yaramayacağını önceden bilebilirler” diyor.

Michigan Üniversitesi’nde kimya profesörü olan Kulik ve Corinna Schindler, bugün Science dergisinde yayınlanan çalışmanın kıdemli yazarlarıdır . Michigan Üniversitesi’nde yakın zamanda lisansüstü öğrencisi olan Emily Wearing, makalenin baş yazarıdır. Diğer yazarlar arasında Michigan Üniversitesi doktora sonrası öğrencisi Yu-Cheng Yeh, MIT lisansüstü öğrencisi Gianmarco Terrones, Michigan Üniversitesi lisansüstü öğrencisi Seren Parikh ve MIT doktora sonrası öğrencisi Ilia Kevlishvili yer almaktadır.

Işıkla çalışan sentez

Vitaminler, nükleik asitler, enzimler ve hormonlar dahil olmak üzere birçok doğal molekül, azot içeren beş üyeli halkalar, yani azot heterosiklleri içerir. Bu halkalar ayrıca birçok antibiyotik ve kanser ilacı da dahil olmak üzere FDA onaylı tüm küçük moleküllü ilaçların yarısından fazlasında bulunur.

Doğada nadiren bulunan dört üyeli nitrojen heterosiklleri de ilaç bileşikleri olarak potansiyel taşır. Ancak, penisilin de dahil olmak üzere mevcut ilaçların yalnızca bir avuç kadarı dört üyeli heterosikl içerir, bunun bir nedeni de bu dört üyeli halkaların beş üyeli heterosikllerden sentezlenmesinin çok daha zor olmasıdır.

Son yıllarda Schindler’in laboratuvarı, iki öncül olan bir alken ve bir oksimi birleştiren bir reaksiyonu yönlendirmek için ışık kullanarak azetidin sentezlemek üzerinde çalışıyor. Bu reaksiyonlar, ışığı emen ve enerjiyi reaktanlara ileten ve böylece bunların birbirleriyle reaksiyona girmesini mümkün kılan bir fotokatalizör gerektirir.

“Katalizör bu enerjiyi başka bir moleküle aktarabilir, bu da molekülleri uyarılmış durumlara taşıyarak daha reaktif hale getirir. Bu, insanların normalde gerçekleşmeyecek belirli reaksiyonların gerçekleşmesini mümkün kılmak için kullanmaya başladığı bir araçtır,” diyor Kulik.

Schindler’in laboratuvarı, bu reaksiyonun bazen iyi çalıştığını, bazen de hangi tepkime maddelerinin kullanıldığına bağlı olarak iyi çalışmadığını buldu. Kimyasal reaksiyonları modellemek için hesaplamalı yaklaşımlar geliştirme konusunda uzman olan Kulik’i, bu reaksiyonların ne zaman gerçekleşeceğini nasıl tahmin edeceklerini bulmalarına yardımcı olması için görevlendirdiler.

İki laboratuvar, belirli bir alken ve oksimin fotokatalize edilmiş bir reaksiyonda birlikte reaksiyona girip girmeyeceğinin sınır yörünge enerjisi eşleşmesi olarak bilinen bir özelliğe bağlı olduğunu varsaydı. Bir atomun çekirdeğini çevreleyen elektronlar yörüngelerde bulunur ve kuantum mekaniği bu yörüngelerin şeklini ve enerjilerini tahmin etmek için kullanılabilir. Kimyasal reaksiyonlar için en önemli elektronlar, diğer moleküllerle reaksiyona girmeye müsait olan en dıştaki, en yüksek enerjili (“sınır”) yörüngelerdeki elektronlardır.

Kulik ve öğrencileri, elektronların nerede olabileceğini ve ne kadar enerjiye sahip olduklarını tahmin etmek için Schrödinger denklemini kullanan yoğunluk fonksiyonel teorisini, bu en dıştaki elektronların yörünge enerjisini hesaplamak için kullandılar.

Bu enerji seviyeleri aynı zamanda moleküle bağlı diğer atom gruplarından da etkilenir ve bu durum en dış orbitallerdeki elektronların özelliklerini değiştirebilir.

Bu enerji seviyeleri hesaplandıktan sonra, araştırmacılar fotokatalizör onları uyarılmış bir duruma yükselttiğinde benzer enerji seviyelerine sahip olan tepkime maddelerini belirleyebilirler. Bir alkenin ve bir oksimin uyarılmış durumları yakından eşleştiğinde, reaksiyonu geçiş durumuna yükseltmek için daha az enerji gerekir – reaksiyonun ürünler oluşturmak için ilerlemek için yeterli enerjiye sahip olduğu nokta.

Doğru tahminler

Araştırmacılar, 16 farklı alken ve dokuz oksim için sınır yörünge enerjilerini hesapladıktan sonra, 18 farklı alken-oksim çiftinin bir azetidin oluşturmak üzere birlikte reaksiyona girip girmeyeceğini tahmin etmek için hesaplamalı modellerini kullandılar. Eldeki hesaplamalarla, bu tahminler saniyeler içinde yapılabilir.

Araştırmacılar ayrıca reaksiyonun genel verimini etkileyen bir faktörü de modellediler: Okzimdeki karbon atomlarının kimyasal reaksiyonlara katılmak için ne kadar müsait olduğunun bir ölçüsü.

Modelin öngörüleri, bu 18 tepkimeden bazılarının gerçekleşmeyeceğini veya yeterince yüksek verim vermeyeceğini öne sürdü. Ancak, çalışma ayrıca önemli sayıda tepkimenin doğru şekilde çalışacağının öngörüldüğünü de gösterdi.

“Modelimize göre, bu azetidin sentezi için insanların daha önce düşündüğünden çok daha geniş bir substrat yelpazesi var. İnsanlar tüm bunların erişilebilir olduğunu gerçekten düşünmüyordu,” diyor Kulik.

Araştırmacılar, hesaplamalı olarak inceledikleri 27 kombinasyondan 18 reaksiyonu deneysel olarak test ettiler ve tahminlerinin çoğunun doğru olduğunu buldular. Sentezledikleri bileşikler arasında şu anda FDA onaylı iki ilaç bileşiğinin türevleri vardı: antidepresan olan amoksapin ve artrit tedavisinde kullanılan ağrı kesici indometasin.

Kulik, bu hesaplamalı yaklaşımın ilaç şirketlerinin, işe yaramayabilecek bir sentez geliştirmek için çok para harcamadan önce, potansiyel olarak yararlı bileşikler oluşturmak üzere birlikte tepkimeye girecek molekülleri tahmin etmelerine yardımcı olabileceğini söylüyor. O ve Schindler, üç üyeli halkalara sahip bileşiklerin oluşumu da dahil olmak üzere, diğer türden yeni sentezler üzerinde birlikte çalışmaya devam ediyorlar.

Kulik, “Substratları uyarmak için fotokatalizörler kullanmak çok aktif ve sıcak bir geliştirme alanıdır, çünkü insanlar temel durumda veya radikal kimyayla neler yapabileceğinizi tükettiler,” diyor. “Bence bu yaklaşımın normalde yapımı gerçekten zor olduğu düşünülen molekülleri yapmak için çok daha fazla uygulaması olacak.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.