Oligosiklotriptamin olarak bilinen büyük, çok halkalı moleküller şimdiye kadar laboratuvarda üretilmemişti.
MIT kimyagerleri, başlangıçta bitkilerden izole edilen ve antibiyotik, ağrı kesici veya kanser ilacı olarak kullanılma potansiyeli olan karmaşık molekülleri sentezlemenin yeni bir yolunu geliştirdiler.
Oligosiklotriptaminler olarak bilinen bu bileşikler, karbon-karbon bağlarıyla bir araya getirilmiş siklotriptamin adı verilen çoklu trisiklik alt yapılardan oluşur. Bu bileşiklerin yalnızca küçük miktarları doğal olarak mevcuttur ve bunları laboratuvarda sentezlemek zor olduğu kanıtlanmıştır. MIT ekibi, araştırmacıların halkaları hassas bir şekilde birleştirmelerine ve her bir bileşenin ve nihai ürünün 3B yönelimini kontrol etmelerine olanak tanıyan bir şekilde, triptamin türevi bileşenleri bir moleküle tek tek eklemenin bir yolunu buldu.
“Bu bileşiklerin çoğu için, potansiyellerinin kapsamlı bir incelemesini yapmak için yeterli materyal yok. Bu bileşiklere güvenilir bir şekilde erişebilmenin, daha fazla çalışma yapmamızı sağlayacağını umuyorum,” diyor MIT kimya profesörü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Mohammad Movassaghi.
Bu yaklaşım, bilim insanlarının bitkilerde bulunan oligosiklotriptaminleri sentezlemelerine olanak sağlamasının yanı sıra, daha iyi tıbbi özelliklere sahip olabilecek yeni varyantlar veya etki mekanizmalarını ortaya çıkarmaya yardımcı olabilecek moleküler araştırmalar üretmek için de kullanılabilir.
Tony Scott PhD ’23 , bugün Amerikan Kimya Derneği Dergisi’nde yayımlanan makalenin baş yazarıdır .
Füzyon halkaları
Oligosiklotriptaminler, alkaloidler adı verilen bir molekül sınıfına aittir – esas olarak bitkiler tarafından üretilen azot içeren organik bileşikler. Çoğu tropikal ormanlarda bulunan Psychotria olarak bilinen çiçekli bitkilerden en az sekiz farklı oligosiklotriptamin izole edilmiştir.
1950’lerden beri bilim insanları iki siklotriptamin alt birimine sahip dimerik siklotriptaminlerin yapısını ve sentezini inceliyor. Son 20 yılda, dimerleri ve ailenin diğer daha küçük üyelerini karakterize etme ve sentezleme konusunda önemli ilerlemeler kaydedildi. Ancak, hiç kimse altı veya yedi halkanın birbirine kaynaştığı en büyük oligosiklotriptaminleri sentezleyemedi.
Bu molekülleri sentezlemedeki engellerden biri, bir triptamin türevi alt birimin karbon atomu ile bir sonraki alt birimin karbon atomu arasında bir bağ oluşumunu gerektiren bir adımdır. Oligosiklotriptaminler, bu bağlardan iki türe sahiptir ve her ikisi de dört diğer karbonla bağları olan en az bir karbon atomu içerir. Bu ekstra hacim, bu karbon atomlarının reaksiyonlara girmesini daha az erişilebilir hale getirir ve tüm bu bağlantı noktalarında stereokimyayı (karbon etrafındaki atomların yönelimini) kontrol etmek önemli bir zorluk oluşturur.
Movassaghi’nin laboratuvarı, uzun yıllardır, halihazırda diğer atomlarla dolu olan karbon atomları arasında karbon-karbon bağları oluşturmanın yollarını geliştiriyor. 2011 yılında, iki karbon atomunu karbon radikallerine (bir eşleşmemiş elektrona sahip karbon atomları) dönüştürmeyi ve birleşmelerini yönlendirmeyi içeren bir yöntem geliştirdiler. Bu radikalleri oluşturmak ve eşleşmiş birleşmenin tamamen seçici olmasını sağlamak için araştırmacılar önce hedeflenen karbon atomlarının her birini bir azot atomuna bağlar; bu iki azot atomu birbirine bağlanır.
Araştırmacılar, iki nitrojen atomu aracılığıyla birbirine bağlı iki parçayı içeren substrat üzerine belirli dalga boylarında ışık tuttuklarında, bu, iki nitrojen atomunun nitrojen gazı olarak parçalanmasına neden olur ve geride, hemen hemen hemen bir araya gelen, birbirine yakın mesafede bulunan iki çok reaktif karbon radikali bırakır. Bu tür bir bağ oluşumu, araştırmacıların moleküllerin stereokimyasını kontrol etmelerine de olanak sağlamıştır.
Movassaghi, komünesinler de dahil olmak üzere diğer alkaloid türlerini sentezleyerek diazene-yönlendirilmiş birleştirme adını verdiği bu yaklaşımı gösterdi . Bu bileşikler mantarlarda bulunur ve birbirine bağlanmış iki halka içeren molekülden veya monomerden oluşur. Daha sonra Movassaghi, daha fazla sayıda monomeri birleştirmek için bu yaklaşımı kullanmaya başladı ve sonunda o ve Scott dikkatlerini en büyük oligosiklotriptamin alkaloidlerine çevirdiler.
Geliştirdikleri sentez, doğru bağıl stereokimya ve pozisyon seçiciliğine sahip ek siklotriptamin parçalarının birer birer eklendiği bir siklotriptamin türevi molekülüyle başlar. Bu eklemelerin her biri, Movassaghi’nin laboratuvarının daha önce geliştirdiği diazene yönlendirmeli işlemle mümkün hale gelir.
“Bunun için heyecanlanmamızın nedeni, bu tek çözümün birden fazla hedefi hedeflememize olanak tanıması,” diyor Movassaghi. “Aynı yol, bize doğal ürün ailesinin birden fazla üyesine yönelik bir çözüm sağlıyor çünkü yinelemeyi bir döngü daha uzatarak, çözümünüz artık yeni bir doğal ürüne uygulanıyor.”
“Bir güç gösterisi”
Araştırmacılar bu yaklaşımı kullanarak daha önce hiç yapılmamış bir şekilde altı veya yedi siklotriptamin halkasına sahip moleküller üretmeyi başardılar.
Araştırmaya dahil olmayan Yale Üniversitesi’nde kimya profesörü olan Seth Herzon, “Dünya çapındaki araştırmacılar bu molekülleri üretmenin bir yolunu bulmaya çalışıyor ve bunu başaran ilk kişiler Movassaghi ve Scott oldu” diyor. Herzon, çalışmayı “organik sentezde bir ustalık eseri” olarak tanımladı.
Araştırmacılar artık bu doğal oligosiklotriptaminleri sentezlediklerine göre, potansiyel terapötik aktivitelerinin daha kapsamlı bir şekilde araştırılabilmesi için yeterli miktarda bileşik üretebilmeleri gerekiyor.
Movassaghi, ayrıca, hafifçe farklı siklotriptamin alt birimlerini değiştirerek yeni bileşikler de yaratabilmeleri gerektiğini söylüyor.
“Henüz ele alınmamış karmaşık sistemlerde bir araya getirmek için bu siklotriptamin ünitelerini eklemenin bu çok hassas yolunu kullanmaya devam edeceğiz; buna potansiyel olarak geliştirilmiş özelliklere sahip olabilecek türevler de dahil” diyor.
Araştırma ABD Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü tarafından finanse edildi.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.