İnsanlar da diğer primatlar gibi yüz ayırt etme yeteneğine sahip olmadan doğarlar. Beynimizin bu özelliği geliştirmesi uzunca bir zaman alır. Bilim insanları uzun süredir, görsel uyaranın anlamlandırıldığı “alt temporal korteks” bölgesinin aynı zamanda yüzleri ayırt etmemizi de sağladığını söylüyordu. Fakat ellerine kanıt geçmemişti. Geçenlerde ise MIT’den bir grup bilim insanları, makaklarda bulunan bazı sinir hücrelerinin yüzleri ayırt etmeye yardımcı olduğunu buldu.

PNAS’de yayınlanan bu araştırma için ekip iki makağı yüzleri ayırt etmeleri için eğitti. Bu eğitimin sonucunda makaklar ekranda kadın yüzü gördüklerinde yukarıya, erkek yüzü gördüklerinde aşağıya bakmayı öğrendiler. Eğitim sırasında ise bilim insanları elektrotlar yardımıyla maymunların beyin aktivitelerini ölçtüler. Ölçümden çıkan sonuçlara göre, ayırt etme sırasında maymunların alt temporal korteks bölgeleri büyük oranda aktivite göstermekte. Bu kadar da değil, ekip bu bölgedeki sinir hücrelerinin çalışmasını durduracak virüsleri makaklardan bir tanesinin beynine gönderip bir ay kadar beklediler. Bir ay sonra, sinir hücreleri engellenmiş olan maymunun yüz tanıma testinde diğerine göre daha başarısız olduğunu gördüler. Yani bu araştırma, uzun yıllardır öne sürülen hipotezi doğruluyor.

Makaklar ile insanların alt temporal korteks bölgeleri aynı. Bu yüzden, yapılan araştırmanın insanlar üzerinde de yapılması düşünülüyor. Bu sayede insanların bazı davranışlarının anlaşılabileceği ve bazı beyinsel sorunlara daha etkili tedavi yöntemleri geliştirilebileceği düşünülüyor.

Kaynak: Ana kaynak için Tıklayınız

“ScribblePrompt”, farklı tıbbi taramalardaki anatomik yapıları etkili bir şekilde vurgulayabilen ve tıbbi çalışanların ilgi alanlarını ve anormallikleri belirlemesine yardımcı olan etkileşimli bir yapay zeka çerçevesidir.

Eğitimsiz bir göz için, MRI veya X-ışını gibi tıbbi bir görüntü, siyah beyaz lekelerin bulanık bir koleksiyonu gibi görünür. Bir yapının (örneğin bir tümör) nerede bittiğini ve diğerinin nerede başladığını çözmek zor olabilir. 

Biyolojik yapıların sınırlarını anlamak üzere eğitildiklerinde, AI sistemleri doktorların ve biyomedikal çalışanların hastalıkları ve diğer anormallikleri izlemek istedikleri ilgi bölgelerini segmentlere ayırabilir (veya çizebilir). Birçok görüntüde anatomiyi elle izleyerek değerli zaman kaybetmek yerine, yapay bir asistan bunu onlar için yapabilir. İşin

püf noktası mı? Araştırmacılar ve klinisyenler, AI sistemlerini doğru bir şekilde segmentlere ayırabilmeleri için eğitmek amacıyla sayısız görüntüyü etiketlemelidir. Örneğin, denetlenen bir modeli korteksin şeklinin farklı beyinlerde nasıl değişebileceğini anlaması için eğitmek amacıyla serebral korteksi çok sayıda MRI taramasında açıklamanız gerekir.

Bu tür sıkıcı veri toplamayı bir kenara bırakarak, MIT Bilgisayar Bilimi ve Yapay Zeka Laboratuvarı (CSAIL), Massachusetts Genel Hastanesi (MGH) ve Harvard Tıp Fakültesi’nden araştırmacılar, etkileşimli ” ScribblePrompt ” çerçevesini geliştirdiler: daha önce görülmemiş türler dahil olmak üzere herhangi bir tıbbi görüntüyü hızla segmentlere ayırmaya yardımcı olabilen esnek bir araç. 

İnsanların her resmi manuel olarak işaretlemesi yerine, ekip kullanıcıların gözlerdeki, hücrelerdeki, beyinlerdeki, kemiklerdeki, ciltteki ve daha fazlasındaki yapılar arasında MRI’lar, ultrasonlar ve fotoğraflar dahil olmak üzere 50.000’den fazla taramayı nasıl ek açıklama ekleyeceğini simüle etti. Ekip, tüm bu taramaları etiketlemek için, insanların tıbbi görüntülerdeki farklı bölgeleri nasıl karalayacağını ve tıklayacağını simüle eden algoritmalar kullandı. Ekip, yaygın olarak etiketlenen bölgelere ek olarak, benzer değerlere sahip görüntü parçalarını bulan süper piksel algoritmaları da kullanarak tıbbi araştırmacılar için potansiyel olarak yeni ilgi alanları belirledi ve ScribblePrompt’u bunları segmentlere ayırması için eğitti. Bu sentetik veriler, ScribblePrompt’u kullanıcıların gerçek dünya segmentasyon isteklerini işlemeye hazırladı. MIT doktora öğrencisi Hallee Wong SM ’22, ScribblePrompt ve CSAIL iştiraki hakkında yeni

bir makalenin baş yazarı, “AI, insanların daha üretken bir şekilde iş yapmasına yardımcı olmak için görüntüleri ve diğer yüksek boyutlu verileri analiz etmede önemli bir potansiyele sahip” diyor . “Etkileşimli bir sistem aracılığıyla tıbbi çalışanların çabalarını değiştirmek değil, artırmak istiyoruz. ScribblePrompt, doktorların analizlerinin daha ilgi çekici kısımlarına odaklanmalarına yardımcı olacak verimliliğe sahip basit bir modeldir. Örneğin, Meta’nın Segment Anything Model (SAM) çerçevesine kıyasla açıklama süresini %28 oranında azaltarak, karşılaştırılabilir etkileşimli segmentasyon yöntemlerinden daha hızlı ve daha doğrudur.”

ScribblePrompt’un arayüzü basittir: Kullanıcılar, bölümlenmesini istedikleri kaba alanın üzerine karalama yapabilir veya üzerine tıklayabilir ve araç, istendiğinde tüm yapıyı veya arka planı vurgulayacaktır. Örneğin, bir retina (göz) taramasındaki tek tek damarlara tıklayabilirsiniz. ScribblePrompt ayrıca, sınırlayıcı bir kutu verildiğinde bir yapıyı işaretleyebilir.

Daha sonra, araç kullanıcının geri bildirimlerine göre düzeltmeler yapabilir. Bir ultrasonda bir böbreği vurgulamak isterseniz, sınırlayıcı bir kutu kullanabilir ve ardından ScribblePrompt herhangi bir kenarı kaçırırsa yapının ek kısımlarını karalayabilirsiniz. Segmentinizi düzenlemek isterseniz, belirli bölgeleri hariç tutmak için “olumsuz karalama” kullanabilirsiniz.

Bu kendi kendini düzelten, etkileşimli yetenekler, ScribblePrompt’u bir kullanıcı çalışmasında MGH’deki nörogörüntüleme araştırmacıları arasında tercih edilen araç haline getirdi. Bu kullanıcıların %93,8’i, karalama düzeltmelerine yanıt olarak segmentlerini iyileştirmede SAM temel çizgisine göre MIT yaklaşımını tercih etti. Tıklamaya dayalı düzenlemelere gelince, tıp araştırmacılarının %87,5’i ScribblePrompt’u tercih etti.

ScribblePrompt, göz, göğüs, omurga, hücreler, cilt, karın kasları, boyun, beyin, kemikler, dişler ve lezyonların taramalarını içeren 65 veri kümesindeki 54.000 görüntüde simüle edilmiş karalamalar ve tıklamalar üzerinde eğitildi. Model, mikroskopi, BT taramaları, X-ışınları, MRI’lar, ultrasonlar ve fotoğraflar dahil olmak üzere 16 tür tıbbi görüntüyle tanıştı.

“Mevcut yöntemlerin çoğu, kullanıcılar görüntüler üzerinde karalama yaptığında iyi yanıt vermiyor çünkü eğitimde bu tür etkileşimleri simüle etmek zor. ScribblePrompt için, sentetik segmentasyon görevlerimizi kullanarak modelimizin farklı girdilere dikkat etmesini zorlayabildik” diyor Wong. “Esasında bir temel modeli çok çeşitli veriler üzerinde eğitmek istedik, böylece yeni türdeki görüntülere ve görevlere genelleştirilebilirdi.”

Bu kadar çok veriyi aldıktan sonra ekip, ScribblePrompt’u 12 yeni veri kümesinde değerlendirdi. Bu görüntüleri daha önce görmemiş olmasına rağmen, daha verimli bir şekilde segmentasyon yaparak ve kullanıcıların vurgulanmasını istediği kesin bölgeler hakkında daha doğru tahminler sunarak dört mevcut yöntemi geride bıraktı.

“Segmentasyon, hem rutin klinik uygulamada hem de araştırmada yaygın olarak gerçekleştirilen en yaygın biyomedikal görüntü analiz görevidir – bu da hem çok çeşitli hem de kritik, etkili bir adım olmasına yol açar,” diyor kıdemli yazar Adrian Dalca SM ’12, PhD ’16, CSAIL araştırma bilimcisi ve MGH ve Harvard Tıp Fakültesi’nde yardımcı doçent. “ScribblePrompt, klinisyenler ve araştırmacılar için pratik olarak yararlı olacak şekilde dikkatlice tasarlandı ve dolayısıyla bu adımı önemli ölçüde çok, çok daha hızlı hale getirdi.”

Harvard Tıp Fakültesi radyoloji profesörü ve MGH sinirbilimci Bruce Fischl, makalede yer almayan, “Görüntü analizi ve makine öğreniminde geliştirilen segmentasyon algoritmalarının çoğu, en azından bir dereceye kadar görüntüleri manuel olarak açıklama yeteneğimize dayanmaktadır,” diyor. “Sorun, ‘görüntülerimizin’ tipik olarak 3B hacimler olduğu tıbbi görüntülemede önemli ölçüde daha kötüdür, çünkü insanların 3B görüntüleri açıklama konusunda herhangi bir yeterliliğe sahip olmaları için evrimsel veya fenomenolojik bir nedenleri yoktur. ScribblePrompt, bir ağın, bir insanın elle açıklama yaparken tipik olarak bir görüntüyle sahip olacağı etkileşim türleri konusunda eğitilmesiyle, elle açıklamanın çok daha hızlı ve doğru bir şekilde gerçekleştirilmesini sağlar. Sonuç, açıklama yapanların daha önce mümkün olandan çok daha fazla üretkenlikle görüntü verileriyle doğal olarak etkileşime girmesini sağlayan sezgisel bir arayüzdür.”

Wong ve Dalca makaleyi iki CSAIL iştirakiyle birlikte yazdı: MIT’de Dugald C. Jackson EECS Profesörü ve CSAIL baş araştırmacısı olan John Guttag; ve MIT doktora öğrencisi Marianne Rakic ​​SM ’22. Çalışmaları kısmen Quanta Computer Inc., Broad Enstitüsü’ndeki Eric ve Wendy Schmidt Merkezi, Wistron Corp. ve Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin Ulusal Biyomedikal Görüntüleme ve Biyomühendislik Enstitüsü tarafından desteklendi ve Massachusetts Yaşam Bilimleri Merkezi’nden donanım desteği aldı.

Wong ve meslektaşlarının çalışmaları 2024 Avrupa Bilgisayar Görüntüsü Konferansı’nda sunulacak ve bu yılın başlarında Bilgisayar Görüntüsü ve Desen Tanıma Konferansı’ndaki DCAMI çalıştayında sözlü konuşma olarak sunuldu. ScribblePrompt’un potansiyel klinik etkisi için çalıştayda Tezgahtan Yatağa Makale Ödülü’ne layık görüldüler.

kaynak ve devamına buradan ulaşabilirsin.

MIT bilim insanlarının keşfi, güçlü bir bağışıklık tepkisi sağlıyor ve potansiyel bir tümör aşısının geliştirilmesinde kullanılabilir.

Baş araştırmacılar Laura L. Kiessling ,  Jeremiah A. Johnson ,  Alex K. Shalek  ve  Darrell J. Irvine liderliğindeki dört MIT grubu ile MG Finn liderliğindeki Georgia Tech’teki bir grup arasındaki işbirliği, kanser hücrelerine karşı bağışıklık sistemi seferberliğini etkinleştirmek için yeni bir strateji ortaya koydu. Bugün ACS Nano’da yayınlanan çalışma , hem profilaktik hem de terapötik olarak bir tümör aşısı olarak işlev görmek için gereken tam olarak aynı tipte anti-tümör bağışıklığı üretiyor.

Kanser hücreleri, türetildikleri insan hücrelerine çok benzeyebilir. Buna karşılık, virüsler, bakteriler ve mantarlar, insan karbonhidratlarından belirgin şekilde farklı olan yüzeylerinde karbonhidratlar taşırlar. Dendritik hücreler (bağışıklık sisteminin en iyi antijen sunan hücreleri) yüzeylerinde, bu atipik karbonhidratları tanımalarına ve bu antijenleri içlerine getirmelerine yardımcı olan proteinler taşırlar. Antijenler daha sonra daha küçük peptitlere işlenir ve bir yanıt için bağışıklık sistemine sunulur. İlginç bir şekilde, bu karbonhidrat proteinlerinden bazıları bağışıklık yanıtlarını yönlendirmek için de iş birliği yapabilir. Bu çalışma, daha aktif, daha güçlü bir bağışıklık yanıtıyla sonuçlanan bu antijenleri dendritik hücrelere hedeflemek için bir strateji sunar.

Tümörlerin inatçılığıyla mücadele

Araştırmacıların yeni stratejisi tümör antijenlerini yabancı karbonhidratlarla sarıyor ve bunları tek zincirli RNA ile birlikte iletiyor, böylece dendritik hücreler tümör antijenlerini potansiyel bir tehdit olarak tanıyacak şekilde programlanabiliyor. Araştırmacılar, dendritik hücre bağışıklığının bir aktivatörü olarak hizmet etme yeteneği nedeniyle lektin (karbonhidrat bağlayıcı protein) DC-SIGN’ı hedef aldılar. Virüs benzeri bir parçacığı (dahili RNA’sı virüsten olmadığı için bulaşıcı olmayan bir RNA parçası üzerine birleştirilmiş virüs proteinlerinden oluşan bir parçacık) DC bağlayıcı karbonhidrat türevleriyle süslediler. Ortaya çıkan glikan kostümlü virüs benzeri parçacıklar benzersiz şekerler sergiliyor; bu nedenle dendritik hücreler bunları saldırmaları gereken bir şey olarak tanıyorlar.

Makalenin kıdemli yazarı Kiessling, “Dendritik hücrelerin yüzeyinde, bakteri veya virüslerin yüzeyindeki şekerlerle birleşen ve bunu yaptıklarında zarı delerek geçen lektin adı verilen karbonhidrat bağlayıcı proteinler bulunur,” diye açıklıyor. “Hücrede, DC-SIGN virüse veya bakteriye bağlandığında kümelenir ve bu da içselleştirmeyi teşvik eder. Virüs benzeri bir parçacık içselleştirildiğinde, parçalanmaya başlar ve RNA’sını serbest bırakır.” Toll benzeri reseptör (RNA’ya bağlı) ve DC-SIGN (şeker dekorasyonuna bağlı), bağışıklık tepkisini etkinleştirmek için sinyal verebilir.

Dendritik hücreler yabancı bir istilanın alarmını çaldığında, tipik bir hedefsiz aşıyla beklenen bağışıklık tepkisinden önemli ölçüde daha güçlü olan sağlam bir bağışıklık tepkisi tetiklenir. Dendritik hücreler bir antijenle karşılaştığında, bağışıklık sistemindeki bir sonraki hücre olan T hücrelerine, dendritik hücrelerde hangi yolların aktive edildiğine bağlı olarak farklı tepkiler vermeleri için sinyaller gönderirler.

Kanser aşısı geliştirmenin ilerlemesi

Bu yeni araştırma doğrultusunda geliştirilen potansiyel bir aşının aktivitesi iki yönlüdür. İlk olarak, aşı glikan kılıfı lektinlere bağlanarak birincil bir sinyal sağlar. Daha sonra, toll benzeri reseptörlere bağlanma güçlü bir bağışıklık aktivasyonu ortaya çıkarır.

Kiessling, Finn ve Johnson grupları daha önce virüs benzeri parçacıkları süslemek için kullanıldığında hücresel bağışıklık tepkilerini yönlendiren sentetik bir DC-SIGN bağlayıcı grubu tanımlamıştı. Ancak bu yöntemin kanser karşıtı bir aşı olarak kullanılıp kullanılamayacağı belirsizdi. MIT ve Georgia Tech laboratuvarlarındaki araştırmacılar arasındaki iş birliği, bunun aslında mümkün olduğunu gösterdi.

MIT Polimerler ve Yumuşak Madde Programı’nda kimya alanında doktora yapan ve Kiessling ile Johnson laboratuvarlarının ortak üyesi olan Valerie Lensch, önceden var olan stratejiyi alıp bunu kanser karşıtı bir aşı olarak test etti ve bunu yapabilmek için immünoloji hakkında çok şey öğrendi.

Lensch, “Antijene özgü hücresel bağışıklık tepkilerini yönlendirmek için tasarlanmış modüler bir aşı platformu geliştirdik” diyor. “Bu platform yalnızca kansere karşı mücadelede önemli bir rol oynamakla kalmıyor, aynı zamanda sıtma parazitleri, HIV ve  Mycobacterium tuberculosis gibi zorlu hücre içi patojenlerle mücadele için de önemli bir potansiyel sunuyor. Bu teknoloji, aşı geliştirmenin özellikle zorlu olduğu bir dizi hastalıkla mücadele için umut vadediyor.”

Lensch ve araştırmacı arkadaşları, başarı potansiyeli gösteren bir tasarım belirlemeden önce bu glikan kostümlü virüs benzeri parçacıkların kapsamlı yinelemeleriyle in vitro deneyler yürüttüler. Bu başarıldığında, araştırmacılar araştırmaları için heyecan verici bir dönüm noktası olan in vivo bir modele geçebildiler.

Kiessling Laboratuvarı’nda doktora sonrası araştırmacı olan Adele Gabba, Lensch ile birlikte in vivo deneyleri yürüttü ve doktora çalışmalarını Georgia Tech’te Profesör MG Finn ile birlikte yürüten Robert Hincapie, MIT’deki araştırmacılar tarafından kendisine gönderilen bir dizi glikan ile virüs benzeri parçacıkları oluşturdu ve dekore etti.

Gabba, “Karbonhidratların, hücrelerin iletişim kurmak ve bağışıklık sistemini yönlendirmek için kullandığı bir dil gibi davrandığını keşfediyoruz” diyor. “Bu dili çözmeye başlamamız ve artık onu bağışıklık tepkilerini yeniden şekillendirmek için kullanabilmemiz heyecan verici.”

Lensch, “Bu aşının arkasındaki tasarım prensipleri, uzun yıllar boyunca önceki lisansüstü öğrenci ve doktora sonrası araştırmacılar tarafından yürütülen kapsamlı temel araştırmalara dayanmaktadır ve lektin etkileşimini optimize etmeye ve lektinlerin bağışıklıktaki rollerini anlamaya odaklanmaktadır” diyor. “Bu kavramların çeşitli uygulamalarda terapötik platformlara dönüştürülmesine tanık olmak heyecan vericiydi.”

Kaynak ve devamına buradan ulaşabilirsin.

MIT araştırmacıları, ilk dozun bağışıklık sistemini hazırladığını ve bir hafta sonra uygulanacak ikinci doza güçlü bir yanıt üretmesine yardımcı olduğunu buldu.

Etkili bir HIV aşısı geliştirmenin zor olmasının en önemli nedenlerinden biri, virüsün çok hızlı bir şekilde mutasyona uğraması ve bu sayede aşıların oluşturduğu antikor tepkisinden kaçabilmesidir.

Birkaç yıl önce, MIT araştırmacıları iki haftalık bir süre boyunca bir dizi artan dozda HIV aşısı uygulamanın, daha büyük miktarlarda nötralize edici antikor üreterek bu zorluğun bir kısmının üstesinden gelmeye yardımcı olabileceğini gösterdi. Ancak, kısa bir süre içinde uygulanan çok dozlu bir aşı rejimi, kitlesel aşılama kampanyaları için pratik değildir.

Yeni bir çalışmada, araştırmacılar artık sadece bir hafta arayla verilen iki dozla benzer bir bağışıklık tepkisi elde edebileceklerini buldular. Çok daha küçük olan ilk doz, bağışıklık sistemini ikinci, daha büyük doza daha güçlü tepki vermeye hazırlar.

Fareler üzerinde yapılan hesaplamalı modelleme ve deneyleri bir araya getirerek gerçekleştirilen bu çalışmada aşı olarak bir HIV zarf proteini kullanıldı. Bu aşının tek dozluk bir versiyonu şu anda klinik deneylerde ve araştırmacılar aşıyı iki dozluk bir programda alacak başka bir çalışma grubu kurmayı umuyor.

MIT’deki John M. Deutch Enstitüsü Profesörü ve MIT Tıbbi Mühendislik ve Bilim Enstitüsü ile MIT, MGH ve Harvard Üniversitesi’nin Ragon Enstitüsü üyesi Arup Chakraborty, “Fiziksel ve yaşam bilimlerini bir araya getirerek, çoklu doz rejimini taklit eden bu iki dozlu programın geliştirilmesine yardımcı olan bazı temel immünolojik sorulara ışık tuttuk” diyor.

Chakraborty, bu yaklaşımın diğer hastalıklara yönelik aşılara da genelleştirilebileceğini belirtiyor.

Chakraborty ve eski MIT biyolojik mühendislik ve malzeme bilimi ve mühendisliği profesörü ve şu anda Scripps Araştırma Enstitüsü’nde immünoloji ve mikrobiyoloji profesörü olan Koch Bütünleşik Kanser Araştırmaları Enstitüsü üyesi Darrell Irvine, bugün Science Immunology’de yayınlanan çalışmanın kıdemli yazarlarıdır . Makalenin baş yazarları Sachin Bhagchandani PhD ’23 ve Leerang Yang PhD ’24’tür.

Nötralize edici antikorlar

Her yıl, HIV dünya çapında 1 milyondan fazla insanı enfekte ediyor ve bu insanların bir kısmı antiviral ilaçlara erişemiyor. Etkili bir aşı bu enfeksiyonların çoğunu önleyebilir. Şu anda klinik deneylerde olan umut vadeden bir aşı, zarf trimeri adı verilen bir HIV proteini ve SMNP adı verilen bir nanopartikülden oluşuyor. Irvine’in laboratuvarı tarafından geliştirilen nanopartikül, aşıya daha güçlü bir B hücresi tepkisi kazandırmaya yardımcı olan bir adjuvan görevi görüyor.

Klinik çalışmalarda, bu aşı ve diğer deneysel aşılar sadece bir doz olarak verildi. Ancak, bir dizi dozun genel olarak nötralize edici antikorlar üretmede daha etkili olduğuna dair artan kanıtlar var. Araştırmacılar, yedi dozluk rejimin, vücut bir virüse maruz kaldığında olanları taklit ettiği için iyi çalıştığına inanıyor: Bağışıklık sistemi, vücutta daha fazla viral protein veya antijen biriktikçe güçlü bir yanıt oluşturur.

MIT ekibi yeni çalışmada bu tepkinin nasıl geliştiğini araştırdı ve daha az sayıda aşı dozu kullanarak aynı etkiyi elde edip edemeyeceklerini araştırdı.

Bhagchandani, “Toplu aşılama için yedi doz vermek mümkün değil,” diyor. “Bu artan dozun başarısı için gerekli olan kritik unsurlardan bazılarını belirlemek ve bu bilginin doz sayısını azaltmamıza olanak sağlayıp sağlayamayacağını araştırmak istedik.”

Araştırmacılar, hepsi 12 günlük bir süre boyunca verilen bir, iki, üç, dört, beş, altı veya yedi dozun etkilerini karşılaştırarak başladılar. Başlangıçta, üç veya daha fazla dozun güçlü antikor tepkileri oluştururken, iki dozun oluşturmadığını buldular. Ancak, doz aralıklarını ve oranlarını ayarlayarak, araştırmacılar aşının yüzde 20’sini ilk dozda ve yüzde 80’ini yedi gün sonra ikinci dozda vermenin, yedi dozluk program kadar iyi bir yanıt sağladığını keşfettiler.

Yang, “Bu olgunun ardındaki mekanizmaları anlamanın gelecekteki klinik çeviri için çok önemli olacağı açıktı,” diyor. “İdeal dozaj oranı ve zamanlama insanlar için farklı olsa bile, altta yatan mekanik ilkeler muhtemelen aynı kalacaktır.”

Araştırmacılar, hesaplamalı bir model kullanarak bu dozlama senaryolarının her birinde neler olduğunu araştırdılar. Bu çalışma, aşının tamamı tek doz olarak verildiğinde antijenin çoğunun lenf düğümlerine ulaşmadan önce parçalara ayrıldığını gösterdi. Lenf düğümleri, B hücrelerinin germinal merkezler olarak bilinen yapılar içinde belirli bir antijeni hedeflemek üzere aktive olduğu yerlerdir.

Bu embriyonik merkezlere sadece çok az miktarda sağlam antijen ulaştığında, B hücreleri bu antijene karşı güçlü bir yanıt oluşturamazlar.

Ancak, sağlam antijeni hedef alan antikorlar üreten çok az sayıda B hücresi ortaya çıkar. Bu nedenle, ilk dozda küçük bir miktar vermek çok fazla antijeni “israf etmez” ancak bazı B hücrelerinin ve antikorların gelişmesine izin verir. Bir hafta sonra ikinci, daha büyük bir doz verilirse, bu antikorlar antijen parçalanmadan ve onu lenf düğümüne götürmeden önce ona bağlanır. Bu, daha fazla B hücresinin o antijene maruz kalmasına izin verir ve sonunda onu hedefleyebilecek büyük bir B hücresi popülasyonuna yol açar.

“Erken dozlar az miktarda antikor üretir ve bu daha sonraki dozların aşısına bağlanmak, onu korumak ve lenf düğümüne hedeflemek için yeterlidir. Yedi doz vermemize gerek olmadığını bu şekilde anladık,” diyor Bhagchandani. “Küçük bir başlangıç ​​dozu bu antikoru üretecek ve daha sonra daha büyük bir doz verdiğinizde, antikor ona bağlanacağı ve onu lenf düğümüne taşıyacağı için tekrar korunabilir.”

T-hücresi takviyesi

Bu antijenler germ merkezlerinde haftalarca, hatta daha uzun süre kalabilir ve daha fazla B hücresinin gelip onlara maruz kalmasına olanak tanıyarak, çeşitli tipte antikorların gelişme olasılığını artırabilir.

Araştırmacılar ayrıca iki dozluk programın daha güçlü bir T hücresi tepkisi oluşturduğunu buldular. İlk doz, iltihabı ve T hücresi aktivasyonunu destekleyen dendritik hücreleri aktive eder. Daha sonra, ikinci doz geldiğinde, daha da fazla dendritik hücre uyarılır ve T hücresi tepkisi daha da artar.

Genel olarak iki doz rejimi, tek doz aşıya kıyasla T hücresi yanıtında beş kat, antikor yanıtında ise 60 kat iyileşme sağladı.

“‘Artan doz’ stratejisini iki doz aşıya düşürmek, klinik uygulama için çok daha pratik hale getiriyor. Ayrıca, tek bir doz aşıda iki doz aşılamayı taklit edebilecek ve kitlesel aşılama kampanyaları için ideal olabilecek bir dizi teknoloji geliştiriliyor,” diyor Irvine.

Araştırmacılar şu anda bu aşı stratejisini insan olmayan bir primat modelinde inceliyorlar. Ayrıca, ikinci dozu uzun bir süre boyunca iletebilen ve bağışıklık tepkisini daha da artırabilecek özel malzemeler üzerinde çalışıyorlar.

Araştırma, Ulusal Kanser Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve MIT, MGH ve Harvard’ın Ragon Enstitüsü’nden alınan Koch Enstitüsü Destek (temel) Hibesi tarafından finanse edildi.

Kaynak ve devamına buradan ulaşabilirsin.

Yapılan araştırma, 5-florourasil isimli ilacın farklı kanser türlerinde farklı etki gösterdiğini ortaya koydu. Bu bulgu, araştırmacıların daha iyi ilaç kombinasyonları tasarlamalarına yardımcı olabilir.

1950’li yıllardan bu yana 5-florourasil adı verilen kemoterapi ilacı, kan kanserleri ve sindirim sistemi kanserleri de dahil olmak üzere birçok kanser türünün tedavisinde kullanılıyor.

Doktorlar uzun zamandır bu ilacın DNA’nın yapı taşlarına zarar vererek çalıştığına inanıyorlardı. Ancak MIT’den yeni bir çalışma, kolon kanserlerinde ve diğer gastrointestinal kanserlerde aslında RNA sentezine müdahale ederek hücreleri öldürdüğünü buldu.

Bulgular, doktorların birçok kanser hastasını nasıl tedavi ettikleri üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Genellikle 5-florourasil, DNA’ya zarar veren kemoterapi ilaçlarıyla birlikte verilir, ancak yeni çalışma, kolon kanseri için bu kombinasyonun umulan sinerjik etkilere ulaşmadığını buldu. Bunun yerine, araştırmacılar, 5-FU’yu RNA sentezini etkileyen ilaçlarla birleştirmenin, onu GI kanserli hastalarda daha etkili hale getirebileceğini söylüyor.

“Çalışmamız, ilacın RNA’ya dahil edilmesinin, bir RNA hasar tepkisine yol açmasının, ilacın GI kanserlerinde nasıl çalıştığından sorumlu olduğunu gösteren bugüne kadarki en kesin çalışmadır,” diyor MIT’de David H. Koch Bilim Profesörü, MIT Hassas Kanser Tıbbı Merkezi direktörü ve MIT’nin Koch Bütünleşik Kanser Araştırmaları Enstitüsü üyesi Michael Yaffe. “Ders kitapları, ilacın DNA etkilerinin tüm kanser türlerindeki mekanizma olduğunu ima ediyor, ancak verilerimiz, ilacın klinik olarak kullanıldığı GI kanserleri gibi tümör türleri için gerçekten önemli olanın RNA hasarı olduğunu gösteriyor.”

Yeni çalışmanın kıdemli yazarı Yaffe, 5-florourasilin RNA’ya zarar veren etkilerini artıracak ve kanser hücrelerini daha etkili bir şekilde öldürecek ilaçlarla klinik denemeler planlamayı umuyor.

Koch Enstitüsü’nde araştırma görevlisi olan Jung-Kuei Chen ve eski MIT doktora sonrası araştırmacısı Karl Merrick, bugün Cell Reports Medicine’de yayımlanan makalenin baş yazarlarıdır .

Beklenmeyen bir mekanizma

Klinikçiler kolon, rektal ve pankreas kanserleri için birinci basamak ilaç olarak 5-florourasil (5-FU) kullanırlar. Genellikle kanser hücrelerindeki DNA’ya zarar veren oksaliplatin veya irinotekan ile birlikte verilir. Kombinasyonun etkili olduğu düşünülüyordu çünkü 5-FU, DNA nükleotidlerinin sentezini bozabilir. Bu yapı taşları olmadan, hasarlı DNA’ya sahip hücreler hasarı etkili bir şekilde onaramaz ve hücre ölümüne uğrardı.

Hücre sinyal yollarını inceleyen Yaffe’nin laboratuvarı, bu ilaç kombinasyonlarının kanser hücrelerini öncelikli olarak nasıl öldürdüğünün altında yatan mekanizmaları daha fazla araştırmak istiyordu.

Araştırmacılar, 5-FU’yu oksaliplatin veya irinotekan ile birlikte laboratuvarda yetiştirilen kolon kanseri hücrelerinde test ederek başladılar. Şaşırtıcı bir şekilde, ilaçların sinerjik olmadığını, birçok durumda kanser hücrelerini öldürmede, 5-FU’nun veya tek başına verilen DNA’ya zarar veren ilacın etkilerini bir araya getirerek beklenenden daha az etkili olduğunu buldular.

Yaffe, “Bu kombinasyonların sinerjik kanser hücresi ölümüne neden olması beklenirdi çünkü paylaşılan bir sürecin iki farklı yönünü hedefliyorsunuz: DNA’yı parçalamak ve nükleotidler yapmak,” diyor. “Karl bir düzine kolon kanseri hücre hattına baktı ve ilaçlar sadece sinerjik değildi, çoğu durumda antagonistikti. Bir ilaç diğerinin yaptığını bozuyor gibi görünüyordu.”

Yaffe’nin laboratuvarı daha sonra, klinik deneylerden gelen verileri analiz etme konusunda uzmanlaşmış, Kuzey Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde farmakoloji yardımcı doçenti olan Adam Palmer ile işbirliği yaptı. Palmer’ın araştırma grubu, bu ilaçlardan bir veya daha fazlasını kullanan kolon kanseri hastalarının verilerini inceledi ve ilaçların çoğu hastada sağkalım üzerinde sinerjik etkiler göstermediğini gösterdi.

“Bu, bu kombinasyonları insanlara verdiğinizde, ilaçların aslında bir hastada faydalı bir şekilde birlikte çalıştığının genel olarak doğru olmadığını doğruladı,” diyor Yaffe. “Bunun yerine, kombinasyondaki bir ilacın bazı hastalarda iyi çalışırken, kombinasyondaki başka bir ilacın diğer hastalarda iyi çalıştığı görülüyor. Hangi ilacın tek başına hangi hasta için en iyi olduğunu henüz tahmin edemiyoruz, bu yüzden herkes kombinasyonu alıyor.”

Bu sonuçlar araştırmacıları, DNA onarımını bozmadan 5-FU’nun nasıl çalıştığını merak etmeye yöneltti. Maya ve memeli hücrelerinde yapılan çalışmalar, ilacın RNA nükleotidlerine de dahil olduğunu gösterdi, ancak bu RNA hasarının ilacın kanser hücreleri üzerindeki toksik etkilerine ne kadar katkıda bulunduğu konusunda anlaşmazlıklar yaşandı.

Hücrelerin içinde, 5-FU iki farklı metabolite parçalanır. Bunlardan biri DNA nükleotidlerine, diğeri ise RNA nükleotidlerine dahil olur. Kolon kanseri hücreleri üzerinde yapılan çalışmalarda, araştırmacılar RNA ile etkileşime giren metabolitin, DNA’yı bozan metabolitten kolon kanseri hücrelerini öldürmede çok daha etkili olduğunu buldular.

RNA hasarının, ribozomun bir parçası olan ve yeni proteinleri bir araya getirmekten sorumlu bir hücre organeli olan ribozomal RNA’yı öncelikli olarak etkilediği görülmektedir. Hücreler yeni ribozomlar oluşturamıyorsa, işlev görecek kadar protein üretemezler. Ayrıca, hasarsız ribozomal RNA eksikliği, hücrelerin normalde RNA’ya bağlanarak yeni işlevsel ribozomlar oluşturan büyük bir protein setini yok etmesine neden olur.

Araştırmacılar şimdi bu ribozomal RNA hasarının hücreleri nasıl programlanmamış hücre ölümüne veya apoptoza götürdüğünü araştırıyorlar. Lizozom adı verilen hücre yapıları içindeki hasarlı RNA’ların algılanmasının bir şekilde apoptotik bir sinyali tetiklediğini varsayıyorlar.

“Laboratuvarım, özellikle GI kanserlerinde ve hatta bazı yumurtalık kanserlerinde, hücrelerin ölmesine neden olan ribozom biyogenezinin bozulması sırasında gerçekleşen sinyal olaylarını anlamaya çalışmakla çok ilgileniyor. Bir şekilde, yeni ribozom sentezinin kalite kontrolünü izliyor olmalılar ki bu da bir şekilde ölüm yolu mekanizmasıyla bağlantılı,” diyor Yaffe.

Yeni kombinasyonlar

Bulgular, ribozom üretimini uyaran ilaçların 5-FU ile birlikte çalışarak oldukça sinerjik bir kombinasyon oluşturabileceğini öne sürüyor. Araştırmacılar, çalışmalarında ribozom üretiminin bir baskılayıcısı olan KDM2A’yı inhibe eden bir molekülün, 5-FU ile tedavi edilen kolon kanseri hücrelerinde hücre ölüm oranını artırmaya yardımcı olduğunu gösterdi.

Bulgular ayrıca 5-FU’yu DNA’ya zarar veren bir ilaçla birleştirmenin neden her iki ilacı da daha az etkili hale getirdiğine dair olası bir açıklama öneriyor. Bazı DNA’ya zarar veren ilaçlar hücreye yeni ribozomlar yapmayı bırakması için bir sinyal gönderir, bu da 5-FU’nun RNA üzerindeki etkisini ortadan kaldırır. Daha iyi bir yaklaşım, her ilacı birkaç gün arayla vermek olabilir, bu da hastalara birbirlerini iptal etmeden her ilacın potansiyel faydalarını sağlar.

“Önemli olan, verilerimiz bu kombinasyon tedavilerinin yanlış olduğunu söylemiyor. Klinik olarak etkili olduklarını biliyoruz. Sadece, bu ilaçları nasıl verdiğinizi ayarlarsanız, ilaçların verildiği zamanlamada nispeten küçük değişikliklerle bu tedavileri daha da iyi hale getirebileceğinizi söylüyor,” diyor Yaffe.

Şimdi, hastaların ilaçları değiştirilmiş bir programa göre aldığı 2. veya 3. faz klinik bir deneyi yürütmek için diğer kurumlardaki işbirlikçileriyle çalışmayı umuyor.

“Etkinliği araştırmak için bir denemeye açıkça ihtiyaç var, ancak başlatılması basit olmalı çünkü bunlar zaten GI kanserleri için bakım standardını oluşturan klinik olarak kabul görmüş ilaçlar. Tek yaptığımız, bunları verdiğimiz zamanlamayı değiştirmek,” diyor.

Araştırmacılar ayrıca çalışmalarının, hangi hastaların tümörlerinin 5-FU içeren ilaç kombinasyonlarına daha duyarlı olacağını tahmin eden biyobelirteçlerin tanımlanmasına yol açabileceğini umuyorlar. Bu tür biyobelirteçlerden biri, hücreler çok fazla ribozomal RNA ürettiğinde aktif olan RNA polimeraz I olabilir.

Araştırma, Damon Runyon Kanser Araştırma Fonu, MIT Ludwig Merkezi Bursu, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Yumurtalık Kanseri Araştırma Fonu, Holloway Vakfı ve STARR Kanser Konsorsiyumu tarafından finanse edildi.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.