MIT araştırmacıları, ilk dozun bağışıklık sistemini hazırladığını ve bir hafta sonra uygulanacak ikinci doza güçlü bir yanıt üretmesine yardımcı olduğunu buldu.
Etkili bir HIV aşısı geliştirmenin zor olmasının en önemli nedenlerinden biri, virüsün çok hızlı bir şekilde mutasyona uğraması ve bu sayede aşıların oluşturduğu antikor tepkisinden kaçabilmesidir.
Birkaç yıl önce, MIT araştırmacıları iki haftalık bir süre boyunca bir dizi artan dozda HIV aşısı uygulamanın, daha büyük miktarlarda nötralize edici antikor üreterek bu zorluğun bir kısmının üstesinden gelmeye yardımcı olabileceğini gösterdi. Ancak, kısa bir süre içinde uygulanan çok dozlu bir aşı rejimi, kitlesel aşılama kampanyaları için pratik değildir.
Yeni bir çalışmada, araştırmacılar artık sadece bir hafta arayla verilen iki dozla benzer bir bağışıklık tepkisi elde edebileceklerini buldular. Çok daha küçük olan ilk doz, bağışıklık sistemini ikinci, daha büyük doza daha güçlü tepki vermeye hazırlar.
Fareler üzerinde yapılan hesaplamalı modelleme ve deneyleri bir araya getirerek gerçekleştirilen bu çalışmada aşı olarak bir HIV zarf proteini kullanıldı. Bu aşının tek dozluk bir versiyonu şu anda klinik deneylerde ve araştırmacılar aşıyı iki dozluk bir programda alacak başka bir çalışma grubu kurmayı umuyor.
MIT’deki John M. Deutch Enstitüsü Profesörü ve MIT Tıbbi Mühendislik ve Bilim Enstitüsü ile MIT, MGH ve Harvard Üniversitesi’nin Ragon Enstitüsü üyesi Arup Chakraborty, “Fiziksel ve yaşam bilimlerini bir araya getirerek, çoklu doz rejimini taklit eden bu iki dozlu programın geliştirilmesine yardımcı olan bazı temel immünolojik sorulara ışık tuttuk” diyor.
Chakraborty, bu yaklaşımın diğer hastalıklara yönelik aşılara da genelleştirilebileceğini belirtiyor.
Chakraborty ve eski MIT biyolojik mühendislik ve malzeme bilimi ve mühendisliği profesörü ve şu anda Scripps Araştırma Enstitüsü’nde immünoloji ve mikrobiyoloji profesörü olan Koch Bütünleşik Kanser Araştırmaları Enstitüsü üyesi Darrell Irvine, bugün Science Immunology’de yayınlanan çalışmanın kıdemli yazarlarıdır . Makalenin baş yazarları Sachin Bhagchandani PhD ’23 ve Leerang Yang PhD ’24’tür.
Nötralize edici antikorlar
Her yıl, HIV dünya çapında 1 milyondan fazla insanı enfekte ediyor ve bu insanların bir kısmı antiviral ilaçlara erişemiyor. Etkili bir aşı bu enfeksiyonların çoğunu önleyebilir. Şu anda klinik deneylerde olan umut vadeden bir aşı, zarf trimeri adı verilen bir HIV proteini ve SMNP adı verilen bir nanopartikülden oluşuyor. Irvine’in laboratuvarı tarafından geliştirilen nanopartikül, aşıya daha güçlü bir B hücresi tepkisi kazandırmaya yardımcı olan bir adjuvan görevi görüyor.
Klinik çalışmalarda, bu aşı ve diğer deneysel aşılar sadece bir doz olarak verildi. Ancak, bir dizi dozun genel olarak nötralize edici antikorlar üretmede daha etkili olduğuna dair artan kanıtlar var. Araştırmacılar, yedi dozluk rejimin, vücut bir virüse maruz kaldığında olanları taklit ettiği için iyi çalıştığına inanıyor: Bağışıklık sistemi, vücutta daha fazla viral protein veya antijen biriktikçe güçlü bir yanıt oluşturur.
MIT ekibi yeni çalışmada bu tepkinin nasıl geliştiğini araştırdı ve daha az sayıda aşı dozu kullanarak aynı etkiyi elde edip edemeyeceklerini araştırdı.
Bhagchandani, “Toplu aşılama için yedi doz vermek mümkün değil,” diyor. “Bu artan dozun başarısı için gerekli olan kritik unsurlardan bazılarını belirlemek ve bu bilginin doz sayısını azaltmamıza olanak sağlayıp sağlayamayacağını araştırmak istedik.”
Araştırmacılar, hepsi 12 günlük bir süre boyunca verilen bir, iki, üç, dört, beş, altı veya yedi dozun etkilerini karşılaştırarak başladılar. Başlangıçta, üç veya daha fazla dozun güçlü antikor tepkileri oluştururken, iki dozun oluşturmadığını buldular. Ancak, doz aralıklarını ve oranlarını ayarlayarak, araştırmacılar aşının yüzde 20’sini ilk dozda ve yüzde 80’ini yedi gün sonra ikinci dozda vermenin, yedi dozluk program kadar iyi bir yanıt sağladığını keşfettiler.
Yang, “Bu olgunun ardındaki mekanizmaları anlamanın gelecekteki klinik çeviri için çok önemli olacağı açıktı,” diyor. “İdeal dozaj oranı ve zamanlama insanlar için farklı olsa bile, altta yatan mekanik ilkeler muhtemelen aynı kalacaktır.”
Araştırmacılar, hesaplamalı bir model kullanarak bu dozlama senaryolarının her birinde neler olduğunu araştırdılar. Bu çalışma, aşının tamamı tek doz olarak verildiğinde antijenin çoğunun lenf düğümlerine ulaşmadan önce parçalara ayrıldığını gösterdi. Lenf düğümleri, B hücrelerinin germinal merkezler olarak bilinen yapılar içinde belirli bir antijeni hedeflemek üzere aktive olduğu yerlerdir.
Bu embriyonik merkezlere sadece çok az miktarda sağlam antijen ulaştığında, B hücreleri bu antijene karşı güçlü bir yanıt oluşturamazlar.
Ancak, sağlam antijeni hedef alan antikorlar üreten çok az sayıda B hücresi ortaya çıkar. Bu nedenle, ilk dozda küçük bir miktar vermek çok fazla antijeni “israf etmez” ancak bazı B hücrelerinin ve antikorların gelişmesine izin verir. Bir hafta sonra ikinci, daha büyük bir doz verilirse, bu antikorlar antijen parçalanmadan ve onu lenf düğümüne götürmeden önce ona bağlanır. Bu, daha fazla B hücresinin o antijene maruz kalmasına izin verir ve sonunda onu hedefleyebilecek büyük bir B hücresi popülasyonuna yol açar.
“Erken dozlar az miktarda antikor üretir ve bu daha sonraki dozların aşısına bağlanmak, onu korumak ve lenf düğümüne hedeflemek için yeterlidir. Yedi doz vermemize gerek olmadığını bu şekilde anladık,” diyor Bhagchandani. “Küçük bir başlangıç dozu bu antikoru üretecek ve daha sonra daha büyük bir doz verdiğinizde, antikor ona bağlanacağı ve onu lenf düğümüne taşıyacağı için tekrar korunabilir.”
T-hücresi takviyesi
Bu antijenler germ merkezlerinde haftalarca, hatta daha uzun süre kalabilir ve daha fazla B hücresinin gelip onlara maruz kalmasına olanak tanıyarak, çeşitli tipte antikorların gelişme olasılığını artırabilir.
Araştırmacılar ayrıca iki dozluk programın daha güçlü bir T hücresi tepkisi oluşturduğunu buldular. İlk doz, iltihabı ve T hücresi aktivasyonunu destekleyen dendritik hücreleri aktive eder. Daha sonra, ikinci doz geldiğinde, daha da fazla dendritik hücre uyarılır ve T hücresi tepkisi daha da artar.
Genel olarak iki doz rejimi, tek doz aşıya kıyasla T hücresi yanıtında beş kat, antikor yanıtında ise 60 kat iyileşme sağladı.
“‘Artan doz’ stratejisini iki doz aşıya düşürmek, klinik uygulama için çok daha pratik hale getiriyor. Ayrıca, tek bir doz aşıda iki doz aşılamayı taklit edebilecek ve kitlesel aşılama kampanyaları için ideal olabilecek bir dizi teknoloji geliştiriliyor,” diyor Irvine.
Araştırmacılar şu anda bu aşı stratejisini insan olmayan bir primat modelinde inceliyorlar. Ayrıca, ikinci dozu uzun bir süre boyunca iletebilen ve bağışıklık tepkisini daha da artırabilecek özel malzemeler üzerinde çalışıyorlar.
Araştırma, Ulusal Kanser Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve MIT, MGH ve Harvard’ın Ragon Enstitüsü’nden alınan Koch Enstitüsü Destek (temel) Hibesi tarafından finanse edildi.