Yapılan araştırma, 5-florourasil isimli ilacın farklı kanser türlerinde farklı etki gösterdiğini ortaya koydu. Bu bulgu, araştırmacıların daha iyi ilaç kombinasyonları tasarlamalarına yardımcı olabilir.

1950’li yıllardan bu yana 5-florourasil adı verilen kemoterapi ilacı, kan kanserleri ve sindirim sistemi kanserleri de dahil olmak üzere birçok kanser türünün tedavisinde kullanılıyor.

Doktorlar uzun zamandır bu ilacın DNA’nın yapı taşlarına zarar vererek çalıştığına inanıyorlardı. Ancak MIT’den yeni bir çalışma, kolon kanserlerinde ve diğer gastrointestinal kanserlerde aslında RNA sentezine müdahale ederek hücreleri öldürdüğünü buldu.

Bulgular, doktorların birçok kanser hastasını nasıl tedavi ettikleri üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Genellikle 5-florourasil, DNA’ya zarar veren kemoterapi ilaçlarıyla birlikte verilir, ancak yeni çalışma, kolon kanseri için bu kombinasyonun umulan sinerjik etkilere ulaşmadığını buldu. Bunun yerine, araştırmacılar, 5-FU’yu RNA sentezini etkileyen ilaçlarla birleştirmenin, onu GI kanserli hastalarda daha etkili hale getirebileceğini söylüyor.

“Çalışmamız, ilacın RNA’ya dahil edilmesinin, bir RNA hasar tepkisine yol açmasının, ilacın GI kanserlerinde nasıl çalıştığından sorumlu olduğunu gösteren bugüne kadarki en kesin çalışmadır,” diyor MIT’de David H. Koch Bilim Profesörü, MIT Hassas Kanser Tıbbı Merkezi direktörü ve MIT’nin Koch Bütünleşik Kanser Araştırmaları Enstitüsü üyesi Michael Yaffe. “Ders kitapları, ilacın DNA etkilerinin tüm kanser türlerindeki mekanizma olduğunu ima ediyor, ancak verilerimiz, ilacın klinik olarak kullanıldığı GI kanserleri gibi tümör türleri için gerçekten önemli olanın RNA hasarı olduğunu gösteriyor.”

Yeni çalışmanın kıdemli yazarı Yaffe, 5-florourasilin RNA’ya zarar veren etkilerini artıracak ve kanser hücrelerini daha etkili bir şekilde öldürecek ilaçlarla klinik denemeler planlamayı umuyor.

Koch Enstitüsü’nde araştırma görevlisi olan Jung-Kuei Chen ve eski MIT doktora sonrası araştırmacısı Karl Merrick, bugün Cell Reports Medicine’de yayımlanan makalenin baş yazarlarıdır .

Beklenmeyen bir mekanizma

Klinikçiler kolon, rektal ve pankreas kanserleri için birinci basamak ilaç olarak 5-florourasil (5-FU) kullanırlar. Genellikle kanser hücrelerindeki DNA’ya zarar veren oksaliplatin veya irinotekan ile birlikte verilir. Kombinasyonun etkili olduğu düşünülüyordu çünkü 5-FU, DNA nükleotidlerinin sentezini bozabilir. Bu yapı taşları olmadan, hasarlı DNA’ya sahip hücreler hasarı etkili bir şekilde onaramaz ve hücre ölümüne uğrardı.

Hücre sinyal yollarını inceleyen Yaffe’nin laboratuvarı, bu ilaç kombinasyonlarının kanser hücrelerini öncelikli olarak nasıl öldürdüğünün altında yatan mekanizmaları daha fazla araştırmak istiyordu.

Araştırmacılar, 5-FU’yu oksaliplatin veya irinotekan ile birlikte laboratuvarda yetiştirilen kolon kanseri hücrelerinde test ederek başladılar. Şaşırtıcı bir şekilde, ilaçların sinerjik olmadığını, birçok durumda kanser hücrelerini öldürmede, 5-FU’nun veya tek başına verilen DNA’ya zarar veren ilacın etkilerini bir araya getirerek beklenenden daha az etkili olduğunu buldular.

Yaffe, “Bu kombinasyonların sinerjik kanser hücresi ölümüne neden olması beklenirdi çünkü paylaşılan bir sürecin iki farklı yönünü hedefliyorsunuz: DNA’yı parçalamak ve nükleotidler yapmak,” diyor. “Karl bir düzine kolon kanseri hücre hattına baktı ve ilaçlar sadece sinerjik değildi, çoğu durumda antagonistikti. Bir ilaç diğerinin yaptığını bozuyor gibi görünüyordu.”

Yaffe’nin laboratuvarı daha sonra, klinik deneylerden gelen verileri analiz etme konusunda uzmanlaşmış, Kuzey Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde farmakoloji yardımcı doçenti olan Adam Palmer ile işbirliği yaptı. Palmer’ın araştırma grubu, bu ilaçlardan bir veya daha fazlasını kullanan kolon kanseri hastalarının verilerini inceledi ve ilaçların çoğu hastada sağkalım üzerinde sinerjik etkiler göstermediğini gösterdi.

“Bu, bu kombinasyonları insanlara verdiğinizde, ilaçların aslında bir hastada faydalı bir şekilde birlikte çalıştığının genel olarak doğru olmadığını doğruladı,” diyor Yaffe. “Bunun yerine, kombinasyondaki bir ilacın bazı hastalarda iyi çalışırken, kombinasyondaki başka bir ilacın diğer hastalarda iyi çalıştığı görülüyor. Hangi ilacın tek başına hangi hasta için en iyi olduğunu henüz tahmin edemiyoruz, bu yüzden herkes kombinasyonu alıyor.”

Bu sonuçlar araştırmacıları, DNA onarımını bozmadan 5-FU’nun nasıl çalıştığını merak etmeye yöneltti. Maya ve memeli hücrelerinde yapılan çalışmalar, ilacın RNA nükleotidlerine de dahil olduğunu gösterdi, ancak bu RNA hasarının ilacın kanser hücreleri üzerindeki toksik etkilerine ne kadar katkıda bulunduğu konusunda anlaşmazlıklar yaşandı.

Hücrelerin içinde, 5-FU iki farklı metabolite parçalanır. Bunlardan biri DNA nükleotidlerine, diğeri ise RNA nükleotidlerine dahil olur. Kolon kanseri hücreleri üzerinde yapılan çalışmalarda, araştırmacılar RNA ile etkileşime giren metabolitin, DNA’yı bozan metabolitten kolon kanseri hücrelerini öldürmede çok daha etkili olduğunu buldular.

RNA hasarının, ribozomun bir parçası olan ve yeni proteinleri bir araya getirmekten sorumlu bir hücre organeli olan ribozomal RNA’yı öncelikli olarak etkilediği görülmektedir. Hücreler yeni ribozomlar oluşturamıyorsa, işlev görecek kadar protein üretemezler. Ayrıca, hasarsız ribozomal RNA eksikliği, hücrelerin normalde RNA’ya bağlanarak yeni işlevsel ribozomlar oluşturan büyük bir protein setini yok etmesine neden olur.

Araştırmacılar şimdi bu ribozomal RNA hasarının hücreleri nasıl programlanmamış hücre ölümüne veya apoptoza götürdüğünü araştırıyorlar. Lizozom adı verilen hücre yapıları içindeki hasarlı RNA’ların algılanmasının bir şekilde apoptotik bir sinyali tetiklediğini varsayıyorlar.

“Laboratuvarım, özellikle GI kanserlerinde ve hatta bazı yumurtalık kanserlerinde, hücrelerin ölmesine neden olan ribozom biyogenezinin bozulması sırasında gerçekleşen sinyal olaylarını anlamaya çalışmakla çok ilgileniyor. Bir şekilde, yeni ribozom sentezinin kalite kontrolünü izliyor olmalılar ki bu da bir şekilde ölüm yolu mekanizmasıyla bağlantılı,” diyor Yaffe.

Yeni kombinasyonlar

Bulgular, ribozom üretimini uyaran ilaçların 5-FU ile birlikte çalışarak oldukça sinerjik bir kombinasyon oluşturabileceğini öne sürüyor. Araştırmacılar, çalışmalarında ribozom üretiminin bir baskılayıcısı olan KDM2A’yı inhibe eden bir molekülün, 5-FU ile tedavi edilen kolon kanseri hücrelerinde hücre ölüm oranını artırmaya yardımcı olduğunu gösterdi.

Bulgular ayrıca 5-FU’yu DNA’ya zarar veren bir ilaçla birleştirmenin neden her iki ilacı da daha az etkili hale getirdiğine dair olası bir açıklama öneriyor. Bazı DNA’ya zarar veren ilaçlar hücreye yeni ribozomlar yapmayı bırakması için bir sinyal gönderir, bu da 5-FU’nun RNA üzerindeki etkisini ortadan kaldırır. Daha iyi bir yaklaşım, her ilacı birkaç gün arayla vermek olabilir, bu da hastalara birbirlerini iptal etmeden her ilacın potansiyel faydalarını sağlar.

“Önemli olan, verilerimiz bu kombinasyon tedavilerinin yanlış olduğunu söylemiyor. Klinik olarak etkili olduklarını biliyoruz. Sadece, bu ilaçları nasıl verdiğinizi ayarlarsanız, ilaçların verildiği zamanlamada nispeten küçük değişikliklerle bu tedavileri daha da iyi hale getirebileceğinizi söylüyor,” diyor Yaffe.

Şimdi, hastaların ilaçları değiştirilmiş bir programa göre aldığı 2. veya 3. faz klinik bir deneyi yürütmek için diğer kurumlardaki işbirlikçileriyle çalışmayı umuyor.

“Etkinliği araştırmak için bir denemeye açıkça ihtiyaç var, ancak başlatılması basit olmalı çünkü bunlar zaten GI kanserleri için bakım standardını oluşturan klinik olarak kabul görmüş ilaçlar. Tek yaptığımız, bunları verdiğimiz zamanlamayı değiştirmek,” diyor.

Araştırmacılar ayrıca çalışmalarının, hangi hastaların tümörlerinin 5-FU içeren ilaç kombinasyonlarına daha duyarlı olacağını tahmin eden biyobelirteçlerin tanımlanmasına yol açabileceğini umuyorlar. Bu tür biyobelirteçlerden biri, hücreler çok fazla ribozomal RNA ürettiğinde aktif olan RNA polimeraz I olabilir.

Araştırma, Damon Runyon Kanser Araştırma Fonu, MIT Ludwig Merkezi Bursu, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Yumurtalık Kanseri Araştırma Fonu, Holloway Vakfı ve STARR Kanser Konsorsiyumu tarafından finanse edildi.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.