Kemik pullarının X-ışını analizi, omurgalıların kemikleri yeniden şekillendirme ve onarma yeteneğini düşünülenden çok daha erken geliştirdiğini gösteriyor

ATLANTA— İnsan vücudunun şekilsiz bir kütle olmasını engellemek için 206 kemik gerekir. Ancak iskeletimiz ne kadar sağlam görünse de, onu yok eden ve yeniden inşa eden sıkı bir şekilde koreografisi yapılmış bir hücre dansı sayesinde sürekli olarak değişmektedir. Şimdi, bir parçacık hızlandırıcısından gelen güçlü x-ışınlarını eski bir balık fosilinin kemikli pullarına yansıtarak, bir araştırma ekibi bu tür kemik yeniden şekillenmesinin muhtemelen en az 460 milyon yıl önce başladığını keşfetti.

Bu, düşünülenden yaklaşık 100 milyon yıl daha önce gerçekleşiyor ve kemik yeniden şekillenmesinin iskelete sahip ilk hayvanlarda başladığını gösteriyor. Chicago Üniversitesi’nde evrimsel biyolog olan Yara Haridy tarafından bu hafta Society for Integrative and Comparative Biology’nin yıllık toplantısında bildirilen bulgu, “kemiğin kökeninin zamanlamasını yeniden düşünmemize neden oluyor” diyor Michigan Üniversitesi’nde paleontolog olan ve çalışmaya dahil olmayan Matthew Friedman. Ancak Haridy, grubunun modern kemik yeniden şekillenmesini düzenleyen anahtar bir hücre tipi görmediğini ve bunun kemiğin evrimi hakkında öğrenilecek daha çok şey olduğunu gösteriyor.Modern iskeletlerde, kemiğin sert matrisine giren minik kan damarları, osteoklast adı verilen hücrelerin eski kemiği yemesi ve osteoblast adı verilen hücrelerin yeni kemik yapmaya başlaması için bir yol sağlar. Süreci düzenleyen üçüncü bir hücre grubudur: osteositler. Osteon olarak bilinen onarım bölgeleri, kan damarının sınırlarını ve mevcut kemik, yıkılmış kemik ve yeni kemik bölgelerini temsil eden belirgin halkalara sahiptir. Yeniden şekillendirme süreci kemiği onarmak ve yenilemek için hayati önem taşır, ancak insanlarda ters gidebilir ve yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde 10 milyondan fazla insanı etkileyen osteoporoza yol açabilir.

Kemikli iskelete sahip olan en eski hayvanlar arasında, Astraspis olarak bilinen 460 milyon yıllık çenesiz bir balık bulunur . Daha eski balıkların iskeletleri kıkırdaktan oluşuyordu, ancak Astraspis’te kemik , kıkırdağın üstünde oluşmuş ve iç iskeleti ve hayvanın koruyucu pullarının parçalarını oluşturmuştur. Ancak osteonlardan yoksun gibi görünüyordu; paleontologlar yaklaşık 360 milyon yıl önce çeneli balıklarda buna dair hiçbir belirti görmediler. Bu balıkların bazıları saldırgan yırtıcılardı ve diğerleri kemiksi bir zırhla kaplıydı ve paleontologlar kemik yeniden şekillenmesinin daha dayanıklı iskeletlere ihtiyaç duydukları için evrimleştiğini varsaydılar.

Araştırmacılar, Astrapsis’e ait 460 milyon yıllık kemikli bir deri pulunda (sağ) osteon adı verilen yapısal özellikler olan kemik yeniden şekillenmesinin kanıtlarını keşfettiler (oklar, sol). 

Ancak Haridy, çenesiz eski balıkların bile büyümek ve kırık kemikleri onarmak için bir yola ihtiyaç duyduğundan şüpheleniyordu. Bu yenilenme sürecinin evrimini izlemek için Astraspis fosillerini inceledi; küçük deri pulları ve diğer tanımlanamayan parçalar. Başlangıçta ekibinin yıllar önce daha az eski balık fosilleri üzerinde geliştirdiği bir yaklaşımı kullandı. Haridy, öncelikle malzeme biliminde kullanılan bir 3B taramalı elektron mikroskobu tekniğinden elde edilen görüntülere makine öğrenimi yöntemlerini uygulayarak, bu nispeten genç balık fosillerinde osteositlere benzeyen şeyleri gözlemlemişti. Kendisi ve meslektaşları daha sonra bu stratejiyi kullanarak bir Astraspis fosil puluna ayrıntılı olarak baktıklarında , içinde kemik yeniden şekillenmesine benzeyen bir şey gördüler.

Ve Argonne Ulusal Laboratuvarı’ndaki bir senkrotron tarafından üretilen son X-ışını görüntüleri, modern osteonlara benzeyen yapıları gerçekten gördüğünü doğruladı – 100 milyon yıl önceki kemik yeniden şekillenmesinin bir işareti. Viyana Üniversitesi’nde (UNIVIE) evrimsel biyolog olan Günter Wagner, çalışmadan heyecan duyan toplantı katılımcıları arasındaydı. “Bu erken kemik formlarını incelemek kolay değildi” diyor.

Ancak Haridy, bu görüntülerde osteositlerin varlığını gösterecek olan belirgin çukurlardan hiçbirini bulamadı. Bu hücrelerin hasara yanıt olarak kemik yeniden şekillenmesini harekete geçirmek için gerekli olduğu fikrinin gözden geçirilmesi gerekebileceğini söylüyor.

Çalışmaya dahil olmayan UNIVIE’de evrimsel biyolog olan Mihaela Pavličev, “Bu, kemiğin nasıl yapıldığına dair farklı bir düşünme biçimi” diyor. Stowers Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nde evrimsel gelişimsel biyolog olan Natasha Shylo Hyson, kemik evrimi hakkındaki içgörülerin yanı sıra, çalışmanın fosilleşmiş hücreler hakkında yeni vahiyler getirebilecek teknikleri de sergilediğini söylüyor. “Bu inanılmaz derecede heyecan verici bir alan.”

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.

Araştırmacılar, yarım milyon kişinin kanındaki binlerce proteinin seviyesinin ölçülmesinin tedavi ve teşhis araçlarına işaret edebileceğini söylüyor

Bilim insanları, hastalıkların gelişimi ve tedavisini daha iyi anlamak amacıyla insan kanında dolaşan proteinler konusunda dünyanın en büyük araştırmasına başlıyor.

Bugün, İngiliz sağlık araştırması UK Biobank ile bir düzineden fazla ilaç şirketi arasındaki devam eden bir işbirliğinin parçası olarak başlatılan proje, yarım milyon kişiden alınan kan örneklerinde 5400 proteinin seviyelerini ölçmeyi amaçlıyor. Organizatörler, bu kişilerden bazıları için araştırmacıların yıllar arayla alınan iki ayrı örneği analiz ederek, bir kişinin değişen protein seviyelerinin daha sonraki yaşamında hastalığı nasıl etkilediğine dair “türünün ilk örneği” bir veritabanı oluşturacağını söylüyor. Projeyi onlarca milyon dolarla destekleyen ve 300.000 kan örneğinin ilk analizini gerçekleştiren şirketler, verilere 9 aylık özel bir erişim penceresi elde edecek ve ardından bilgiler UK Biobank tarafından onaylanan araştırma ekiplerine daha geniş bir şekilde sunulacak.

Projede yer almayan bilim insanları, üretilen muazzam miktardaki verinin, semptomlar ortaya çıkmadan önce hastalığı tespit eden ve hastalıklar için yeni ilaç hedefleri belirleyen kan testlerinin geliştirilmesine yardımcı olabileceğini söylüyor. Helmholtz Münih’teki Translasyonel Genomik Enstitüsü müdürü Eleftheria Zeggini, “Bu, sağlık ve hastalığı anlamak için olağanüstü güçlü bir kaynak olacak” diyor.

2006’dan beri, UK Biobank 500.000’den fazla gönüllüden biyolojik örnekler, tıbbi görüntüler ve sağlık verileri topladı. Onaylanmış araştırmacılara genetik ve diğer verilerle birlikte anonimleştirilmiş sağlık bilgilerinin toplu halde yayınlanmasını düzenli olarak sağlıyor. Yaklaşık 50 ülkeden 20.000’den fazla bilim insanı şu anda veriler üzerinde çalışıyor.

Hastalık biyobelirteçleri veya ilaç hedefleri arayan birçok grup, çeşitli hasta popülasyonlarında ve sağlıklı bireylerde kan proteinlerini değerlendirdi, ancak UK Biobank’ın sunduğu ölçekte değil. Protein verilerinin eklenmesi, 2020’de UK Biobank Pharma Proteomics Projesi olarak çalışan 13 biyofarmasötik şirketinin 54.000 katılımcının kanındaki yaklaşık 3000 proteinin konsantrasyonlarını analiz etmesiyle başladı. 2023 tarihli bir makalede, bu konsorsiyum belirli genetik varyantlar ile kandaki protein seviyeleri arasında 14.000’den fazla ilişki belirledi – bunların yaklaşık %80’i daha önce bilinmiyordu.

Zaten türünün en büyüğü olan bu proteomik veri seti, o zamandan beri meme kanseri ve Parkinson hastalığı gibi durumlar için biyobelirteçleri ve potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için kullanıldı. AstraZeneca’da genetikçi ve danışman olan Ryan Dhindsa, “Bu verilerin en heyecan verici uygulamalarından biri, hastalık tahmini için yapay zeka modellerini eğitmek oldu” diye ekliyor. Kendisi ve diğer araştırmacılar , protein seviyeleri ve diğer faktörler ile bir kişinin hastalık riski arasındaki bağlantıları aramak için makine öğrenimi algoritmalarını kullanarak bunu yaptılar .

Projenin bir sonraki aşaması, UK Biobank’ın yarım milyon katılımcısından alınan ilk kan örneklerinin yanı sıra 15 yıl sonrasına kadar alınan 100.000’den alınan takip örneklerini tarayarak bu çalışmayı 10 kat artıracak. Bu genişletilmiş veri seti, polikistik over sendromu, motor nöron hastalığı ve belirli böbrek ve kemik kanserleri gibi daha küçük çalışmalarda sıklıkla “radarın altına düşen” hastalıkları araştırmak için daha iyi çözünürlük sağlayacak, Londra Queen Mary Üniversitesi’nde epidemiyolog ve önceki veri setinin analizlerinde işbirlikçi olan Claudia Langenberg , Perşembe günü lansman öncesi brifingde muhabirlere söyledi .

İlk 300.000 numune üzerindeki çalışmanın (250.000 ilk numune ve 50.000 takip numunesi) yaklaşık bir yıl sürmesi bekleniyor ve AstraZeneca, Pfizer ve GSK gibi endüstri devleri de dahil olmak üzere 14 ilaç şirketi bunun için para sağlıyor. Organizatörlere göre, UK Biobank kalan 300.000 numune için henüz fon sağlamadı.Araştırmacılar, veriler kullanılabilir olduğunda bunlara el atmak için istekliler. Oxford Üniversitesi’nde genetik epidemiyolog olan ve UK Biobank CEO’su Rory Collins ve dahil olan bazı ilaç şirketleriyle çalışan Cornelia van Duijn, “Kesinlikle üzerine atlayacağız,” diyor. Protein seviyelerini incelemek, bir kişinin sağlığı hakkında, kişinin ömrü boyunca çok daha sabit olan genomunun sağlayamayacağı içgörüler sunabilir, diye ekliyor. Özellikle, hastalığın başlangıcında yükselen veya düşen proteinleri belirlemek, klinisyenlerin birinin ne zaman hastalanmaya başladığını tespit etmesine ve erken tedaviden faydalanmasına yardımcı olabilir.

Yale Üniversitesi istatistiksel genetikçisi Hongyu Zhao, İngiltere Biyobankası verilerinin genetik çalışmalarda zorluklara yol açan ve ayrıca belirli proteinlerin rollerini belirlemeyi zorlaştırabilecek bilinen sınırlamalara sahip olduğu konusunda uyarıyor. Örneğin, katılımcıların neredeyse tamamı Avrupa kökenli ve genel nüfustan daha sağlıklı olma eğilimindeler, bu da araştırmacıların sonuçları yorumlarken dikkatli olmaları ve mümkün olduğunca bulguları diğer popülasyonlarda tekrarlamaya çalışmaları gerektiği anlamına geliyor. Yine de, duyurunun “harika bir haber” olduğunu söylüyor. “Bu birçok fırsat yaratacak. [Bu] paha biçilmez bir kaynak.”

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.

PCSK9 geninin bir varyantı meme kanserinin yayılmasını teşvik edebilir. Onaylanmış bir antikor bunu durdurabilir

PCSK9 geninin yaygın olarak kalıtsal bir versiyonu, meme kanseri hücrelerini vücudun diğer bölgelerine göç etmeye teşvik edebilir (metastaz gösterilmiştir). Gen, kolesterolü yükseltmedeki rolüyle bilinir ve onu tedavi etmek için kanserin yayılmasını da durdurabilecek laboratuvarda üretilen bir antikor vardır.

Kolesterol seviyelerini ayarlamada rol oynayan bir gen, meme kanserinin vücudun diğer bölgelerine yayılıp yayılmadığını da belirleyebilir.

Araştırmacılar, 9 Aralık’ta Cell’de PCSK9 geninin bir varyantının meme kanserinin yayılmasını yönlendirdiğini, ancak yüksek kolesterolü tedavi etmek için zaten onaylanmış laboratuvar yapımı bir antikorun göçü durdurmaya yardımcı olabileceğini bildirdi.

New York’taki Rockefeller Üniversitesi’nden onkolog ve kanser biyoloğu Sohail Tavazoie, araştırmacıların yıllardır vücudun diğer bölgelerine yayılmış normal doku ve meme kanseri tümörlerini incelediklerini ve göçü teşvik eden mutasyonları bulmaya çalıştıklarını ve başarısız olduğunu söylüyor. Tavazoie’nin laboratuvarında bir kanser biyoloğu olan Wenbin Mei, tümörlerde meydana gelen mutasyonlar yerine kalıtsal genetik varyantların kanser hücrelerine seyahat tutkusu verip veremeyeceğini merak etti.

Mei ve meslektaşları, PCSK9 geninin bir varyantının meme kanserinin metastazı veya yayılmasıyla ilişkili olduğunu buldular. Araştırmacılar, İsveç’te yapılan büyük bir çalışmada, yayılma ile ilişkili varyantın iki kopyasını miras alan kişilerin, orijinal tanılarından sonraki 15 yıl içinde yüzde 22’lik bir metastaz geliştirme riskine sahip olduğunu buldular. Bu, varyantın bir kopyasını miras alan veya hiç olmayan kişiler arasında yüzde 2 yayılma riski ile karşılaştırılır. Diğer üç çalışmanın sonuçlarının yeniden incelenmesi, varyantın iki kopyasını miras alan meme kanseri hastalarının, olmayan hastalara göre daha düşük sağkalım oranlarına sahip olduğunu gösterdi.

Avrupa veya Afrika kökenli insanların yaklaşık yüzde 70’i varyantın iki kopyasına sahiptir. Mei, neredeyse tüm Asyalıların, özellikle Doğu Asyalıların iki kopyası olduğunu söylüyor. Ve varyant Güney Amerika’da da çok yaygındır.

PCSK9 başlangıçta kolesterol seviyelerini yükseltmeye yardımcı olduğu için keşfedildi. Mei ve meslektaşları, farelerde statin ilaçlarıyla kolesterolü düşürmek için yapılan bir deneyin kanserin yayılmasını engellemediğini keşfetti ve varyantın metastazı teşvik etmek için başka bir şey yapıyor olması gerektiğini öne sürdü.

Fare deneyleri, PCSK9‘un patojenik versiyonu tarafından yapılan bir proteinin, kanserin yayılmasını teşvik eden iki gen üzerinde fren görevi gören başka bir proteini çıkardığını ortaya koydu. Tavazoie, yüksek kolesterol tedavisi olarak zaten onaylanmış bir antikorun PCSK9 proteininin freni çıkarmasını engellediğini ve “meme kanseri metastazında bir azalma elde ettiğimizi görüyoruz” diyor. “Bu bir tedavi değil, bir azalma.”

Tavozoie, antikorun daha önce, belki de kanserlerin başlangıcından önce bile kullanılmasının, varyantın iki kopyası olan insanlar için daha iyi sonuçlar üretebileceğini söylüyor. Klinik çalışmalar, antikorun kanserin yayılmasını önlemeye veya halihazırda metastatik meme kanseri olan hastalarda sağkalımı iyileştirmeye yardımcı olup olamayacağını belirleyebilir.

Yazının Tamamı İçin Tıklayınız.