Kimya Nobel’i, proteinlerin yeni görevleri yerine getirmesi için yapılan çalışmaları takdir ediyor.

Nobel Ödülleri genellikle onlarca yıllık başarıları takdir eder. Ancak bu yılki kimya ödülü, geçtiğimiz hafta kısmen meyvesini vermeye yeni başlayan çok yeni bir çalışma için verildi: Yapay zekayı (YZ) kullanarak daha önce hiç görülmemiş proteinler tasarlamak. Proteinler, doğada milyonlarcası bulunan yaşamın işgücü molekülleridir, ancak yenileri tıp ve teknolojiyi dönüştürebilir. Yeni araçlar araştırmacıların aşılar ve kanser tedavisi için tasarımcı proteinler, yapay kirlilik yiyen enzimler ve minerallerin büyümesini tohumlayabilen moleküler montajlar üretmesini sağladı. Stanford Üniversitesi’nde protein tasarımcısı olan Possu Huang, “Ne inşa edebileceğimizi öğrenmenin henüz başındayız,” diyor.

Bu yılki 1,1 milyon dolarlık ödülün yarısı, kötü şöhretli protein katlama problemini neredeyse çözen bir yapay zeka programı olan AlphaFold’u tasarlama çalışmalarından dolayı Google’ın DeepMind’ından John Jumper ve Demis Hassabis’e gitti: Bir proteinin şeklini ve dolayısıyla işlevini kimyasal dizisinden tahmin etmek. 2020’de Jumper ve Hassabis, protein yapıları ve animo asit dizilerinden oluşan devasa veri tabanlarında eğitilen AlphaFold 2’nin, birçok durumda protein şekillerini, doğrudan görüntüleyen x-ışını kristalografisi gibi teknikler kadar iyi tahmin ettiğini gösterdi. Ödülün diğer yarısı, ters problemi ele aldığı için Washington Üniversitesi’nden (UW) David Baker’a gitti: Bir proteinin istenen işlevinden, bu işi yapabilecek bir moleküle katlanacak amino asit dizisine geçmek.

Baker, sipariş üzerine yeni bir protein yapma fikrinin “bir nevi çılgınca bir uçta” olduğunu söylüyor. Ancak 2003’te kendisi ve meslektaşları, bilinen protein yapılarının veritabanlarını tarayarak yeni, varsayımsal bir proteinde yararlı olabilecek parçaları arayan Rosetta adlı bir yazılımla bunun mümkün olduğunu gösterdiler. Rosetta, erken bir gösteride, teoride biyoloji tarafından kullanılmayan bir şekle sahip Top7 adlı bir proteini oluşturacak olan 93 amino asitlik bir diziyi tükürdü. Tasarımı doğrulamak için Baker’ın ekibi, Top7’yi kodlayan bir geni sentezledi ve bunu bakteriye ekledi. Üretilen proteini hasat ettiler ve yapısının tahmin edildiği gibi olduğunu belirlemek için onu x-ışınlarına maruz bıraktılar. Top7 önemli bir işlev görmese de, çıkarımları devrim niteliğindeydi. İsviçre Federal Teknoloji Enstitüsü Lozan’da protein tasarımcısı olan Casper Goverde, “Artık istediğimiz hemen hemen her protein şeklini tasarlayabiliyoruz” diyor.

Baker’ın erken deneylerinden bu yana, protein tasarım yazılımları giderek daha güçlü AI tekniklerini bünyesine kattı. Örneğin, Haziran ayında Huang’ın ekibi, yalnızca bir proteinin genel “omurgasını” değil, aynı zamanda kenarları boyunca belirli atom kümelerini de tasarlamaya yönelik Protpardelle adlı bir model bildirdi – işlev için kritik olan sözde “yan zincirler”. Ve bu yılın başlarında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’nde bilgisayar bilimcisi olan Bonnie Berger liderliğindeki araştırmacılar, tasarım sürecini yönlendirecek doğada çok az yakın kuzeni bulunan “yetim” proteinleri tasarlamakta daha iyi olan OmegaFold adlı yazılımı tanıttı. Berger, “Günümüzde her şey çok hızlı ilerliyor,” diyor.

Aşılar erken bir kazanç oldu. 2020’de, COVID-19 salgını başladıktan kısa bir süre sonra, UW araştırmacıları SARS-CoV-2’nin sivri proteininin belirli bir kısmına bağlanan ve virüsün insan hücrelerine nüfuz etmesini engelleyen proteinler tasarladılar. Sivri proteinin bu kısmını belirlemek, bağışıklık sistemini SARS-CoV-2’deki aynı yapıları tanıması ve etkisiz hale getirmesi için eğitmek üzere kritik protein kısmının düzinelerce kopyasını bir protein çekirdeği etrafına dizerek bir aşı tasarlamalarını sağladı. Başarılı insan denemelerinin ardından, SKYCovione adı verilen aşı geçen yıl Güney Kore ve Birleşik Krallık’ta kullanım için onaylandı, ancak salgının azalması nedeniyle üretim artık rafa kaldırıldı. UW araştırmacıları, yıllık güçlendirici dozlara olan ihtiyacı ortadan kaldırabilecek geniş spektrumlu bir grip aşısı ve bebeklerin ve yaşlıların başlıca katili olan solunum sinsitiyal virüsüne karşı bir aşı dahil olmak üzere diğer aşılar üzerinde çalışıyor.

Tasarımcılar ayrıca kanser hücrelerinin yüzeyindeki belirgin molekülleri arayıp onlara bağlanacak proteinler geliştiriyorlar ve bunları kemoterapi ilaçları tarafından yok edilmek üzere etiketliyorlar; bu ilaçlar doğal olarak tasarlanmış virüs benzeri protein kapları tarafından iletilir. Ancak tümör hücreleri, tüm hücreler gibi, çözünmeyen proteinlerden oluşan yağlı bir zarla çevrilidir. Bu, araştırmacıların onlara en iyi şekilde saldırabilecek ilaçları (kemoterapiler veya aşı kaynaklı antikorlar olsun) çözeltide test etmesini zorlaştırır. Haziran ayında Goverde, tüm olağan işlevlerini korurken, zar proteinlerini çözünür hale getirmek için yeniden tasarladıklarını bildirdi. Goverde, “Daha sonra bunları gerçek şeyi hedef alan antikorları bulmak için kullanabiliriz” diyor.

Tümörler tek tıbbi hedef değildir. Baker ve meslektaşları, Mayıs ayındaki bir ön baskıda, kobralar gibi yılanların zehirindeki toksinlere bağlanabilen ve bunların sinir reseptörlerine bağlanmasını önleyen tasarımcı proteinler bildirdiler. Farelere enjekte edildiğinde, proteinler toksinleri nötralize ederek hayvanları normalde ölümcül olan bir zehir dozundan korudu. Tasarlanan proteinler küçüktür ve bu da onları, soğutulmadıkları takdirde hızla parçalanan geleneksel büyük proteinlerden daha kararlı hale getirir. Araştırmacılar, bir yılan ısırığından hemen sonra kullanılmak üzere kalem benzeri bir enjektörün taşınmasını öngörüyorlar.

Tıbbi olmayan uygulamalar da ortaya çıkıyor. Örneğin 2018’de, şu anda Oregon Üniversitesi’nde olan Parisa Hosseinzadeh ve meslektaşları, toksik metallerin atomlarını yakalamaya yardımcı olarak gıda üretimini kirleticilere karşı koruyabilecek bir protein katalizörü tasarladıklarını bildirdiler. Hosseinzadeh’in grubu şu anda çevredeki plastikleri parçalamak için enzimler üzerinde çalışıyor. Ve geçen yıl, Weizmann Bilim Enstitüsü’nde protein tasarımcısı olan Sarel Fleishman ve meslektaşları, tarımsal atıkları biyoyakıtlara dönüştürmeye yardımcı olabilecek yeni enzimler yaparak doğayı iyileştirmeye çalıştılar. Mikropların bitki hücre duvarlarını parçalamak için kullandığı ksilanazlar adı verilen doğal enzimlerin en iyi bileşenlerini aradılar ve bunları karıştırıp eşleştirerek binlerce yeni ksilanaz ürettiler. Hosseinzadeh, “Enzimleri istediğimiz işleri yapmaları için uyarlamak amacıyla protein tasarımı kullanma yönünde daha fazla çaba göreceğiz” diyor.

Yapay zeka protein tasarımı çevreye başka şekillerde de fayda sağlayabilir. Baker’ın ekibi, karbondioksiti yakalayan enzimlerin verimliliğini artırmanın mümkün olduğunu gösterdi; bu, iklim değişikliğiyle mücadele için daha iyi baca temizleyicilerine yol açabilecek bir gelişme. Ayrıca, daha da güçlü bir sera gazı olan metanı yakalayacak enzimler tasarlayıp tasarlayamayacaklarını görmek için şimdi hazırlandıklarını söylüyor.

Daha da uzakta, Huang’ın grubu, kas kasılmasını sağlayan miyozin adlı bir proteini, vücudun normal kimyasal yakıtı olan ATP yerine ışıkla güçlendirilecek şekilde yeniden tasarlamayı düşünmeye başladı. Başarılı olursa, çaba sonunda ışıkla çalışan yapay kaslara yol açabilir.

“Bu aşamada daha çok bilim kurgu,” diyor Huang. En azından şimdilik. Ancak protein tasarımının ilerlediği oranda, belki de uzun sürmeyecek.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.

İki yeni çalışma, işlevsiz bağışıklık sisteminin hastanın kendi dokularına saldırmasının zorlu duruma yol açabileceğini öne sürüyor.

Uzun Kovid semptomlarını açıklama arayışında, bir şüpheli -bir hastanın kendi dokularını hedef alan kandaki antikorlar- okyanus ötedeki iki bilim insanı ekibinden ekstra inceleme alıyor. Her iki grup da farelere Uzun Kovid’li insanların kanından antikorlar enjekte etti, bu semptomlar bazen SARS-CoV-2 enfeksiyonundan aylarca veya yıllarca sonra devam ediyor. Ve belirli durumlarda, kemirgenlerin insan donörlerinin semptomlarını yansıtan semptomlar geliştirdiğini, özellikle de ağrıya karşı artan bir hassasiyet geliştirdiklerini söylüyorlar.

Bazı bilim insanları, bu haftanın başlarında yayınlanan bir tanesi de dahil olmak üzere, bu çalışmaların, koronavirüs enfeksiyonu tarafından tetiklenen ve doğrudan Uzun Kovid semptomlarını besleyen işlevsiz bir bağışıklık sistemi için argümanı desteklediğini ve potansiyel yeni tedavi denemelerine kapı açtığını söylüyor. Gemelli Üniversitesi Hastanesi’nde çocuklarda Uzun Kovid’i inceleyen ve tedavi eden ve çalışmaya dahil olmayan pediatrik enfeksiyon hastalıkları doktoru Danilo Buonsenso, “Bu, Uzun Kovid’in bağışıklık aracılı bir bozukluk olduğuna dair güçlü bir kanıt” ve muhtemelen diğer postviral sendromlar için de geçerli diyor.

Ancak diğer araştırmacılar çalışmaların zarif bir şekilde yapıldığını ve Long Covid’in yeni fare modelleri sunabileceğini söyleseler de, sonuç konusunda daha az eminler. Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü’nün klinik direktörü Avindra Nath, “Bu hasta gruplarında tek tip otoantikorlar yok” diyor. Bu, belirli otoantikorların farelerde veya insanlarda belirli semptomlara neden olduğunu söylemeyi zorlaştırıyor.Karolinska Enstitüsü’nde bir immünolog olan Petter Brodin, “[Tipik] bir otoimmün hastalığı düşünürseniz, bir hedefe karşı antikorlarınız olur ve bu tüm hastalarda aynı hedeftir,” diyor. “Açık olan şey, bunun böyle bir hastalık olmadığıdır.”

Otoantikorlar, çeşitli çalışmalar bunların hastaların kanında kalıcı olduğunu bulduğu için, Uzun Kovid’de uzun zamandır gözleniyor. Ancak, sendromdaki rolleri belirsizdi, kısmen hastalarda çok sayıda farklı tip ortaya çıktığı için. Otoantikorlar sağlıklı insanlarda da yaygındır. Ve enfeksiyonlardan sonra yüzeye çıkıp kaybolabilirler. Brodin, “Bağışıklık sisteminizi her uyardığınızda” otoantikorlar ortaya çıkabilir diyor. Ancak bazı otoantikorlar açıkça zarar verir: Bazı otoimmün hastalıklarda, belirli bir dokuyu hedef alırlar ve hastalığı tetiklemede anahtar rol oynarlar.

 Şimdiye kadar, Long Covid hastalarının kanında bulunan antikorların doğrudan hastalığa neden olup olmadığı ve dolayısıyla tedavi için iyi bir hedef olup olmadığı netlik kazanmadı. Bu nedenle, iki Long Covid araştırma ekibi yakın zamanda bu soruyu araştırmaya karar verdi; biri Yale Üniversitesi’nden immünolog Akiko Iwasaki, diğeri Amsterdam Üniversitesi Tıp Merkezi’nden immünolog Jeroen den Dunnen ve Utrecht Üniversitesi Tıp Merkezi’nden nöroimmünolog Niels Eijklekamp tarafından yönetiliyordu. Her iki ekip de önce Long Covid hastalarının kanından antikorları izole etti ve ardından karışımı sağlıklı farelere aktararak bunun hastaların semptomlarını veya bağışıklık sistemlerindeki anormallikleri yansıtan semptomları tetikleyip tetiklemediğini gördü. Araştırmacılar, Uzun Kovid araştırmalarında devam eden bir zorluğun farkındaydı: beyin sisi, baş ağrıları ve efordan sonra ezici yorgunluk gibi semptomların türü ve yoğunluğunda büyük farklılıklar. Bilim insanları ve doktorlar giderek artan bir şekilde sendromun muhtemelen birden fazla nedeni olduğuna, hatta aynı kişide farklı semptomların birden fazla sürücüsü olabileceğine inanıyor. Iwasaki, benzer özelliklere sahip hastaları bir araya toplayan ve her grubu ayrı ayrı inceleyen çalışmaların sendromun biyolojisini anlamak için en iyi şansa sahip olabileceğini söylüyor. “Genellikle Uzun Kovid’li herkese bakıp bir sinyal görmeyi umamazsınız.”

Hem Iwasaki’nin ekibi hem de Hollandalı bilim insanları özellikle Long Covid’in nörolojik semptomlarıyla ilgileniyordu. 2021 tarihli bir çalışma, farklı bir kronik hastalığı olan fibromiyaljiye sahip insanlardan otoantikor alan farelerin, bu hastaların deneyimlediklerine benzer ağrı belirtileri gösterdiğini bulmuştu . Bu, bu yeni araştırmanın arkasındaki bilim insanlarının Long Covid’den kaynaklanan ağrının da tekrarlanıp tekrarlanamayacağını merak etmesine neden oldu. Iwasaki, “Bu ilham kaynağıydı” diyor.

Hollandalı ekip 31 Uzun Kovid hastasının kanını analiz etti ; hepsinde virüsün başlangıçta hafif vakaları vardı ve semptomlar en az 6 aydır devam ediyordu. Araştırmacılar, kanlarındaki farklı bağışıklık anormalliklerine dayanarak hastaları üç gruba ayırdı: nöroinflamasyon belirteçleri olanlar, genellikle viral bir hastalıktan sonra ortaya çıkan interferon adı verilen bağışıklık sinyal proteinlerine sahip olanlar ve bu imzaların hiçbirine sahip olmayan üçüncü bir grup. Araştırmacılar, tüm bu kan örneklerinden otoantikorları içeren yaygın bir antikor sınıfı olan immünoglobulin G’yi (IgG) çıkardılar.

Nöroinflamasyon ve interferon alt gruplarından IgG enjeksiyonu alan fareler, özellikle interferon grubunda ağrıya karşı artan bir hassasiyet gösterdi, Hollandalı ekip 31 Mayıs’ta bioRxiv’de yayınlanan bir ön baskıda bildirdi . Üçüncü gruptan IgG alan fareler, enjeksiyondan bir gün sonra yürüme mesafesinde azalma gösterdi, araştırmacılar bunun bu hastaların kanındaki kasla ilgili proteinlerin yüksek seviyeleriyle ilişkili olabileceğini öne sürdüler. Sağlıklı kontrol katılımcılarından IgG alanların davranışlarında hiçbir değişiklik olmadı.

Eijkelkamp, ​​IgG’nin bu etkilere tam olarak nasıl yol açtığını “şu aşamada” bilmediğini söylüyor, ancak fare grupları arasındaki farklılıkların hastalardaki bazı bağışıklık imzalarıyla uyuşması onu meraklandırıyor.

Ayrıca, başka bir ekibin sadece 3 hafta sonra çok benzer bir şey bildirmesi onu yüreklendirdi. Iwasaki ve grubu, beyin sisi, baş ağrısı, hafıza kaybı ve baş dönmesi gibi önemli nörolojik semptomları olan Uzun Kovid hastalarını inceledi . Birçoğu ayrıca kronik ağrı bildirdi. Bu hastalardan IgG verilen fareler ve sağlıklı kontroller daha sonra bir dizi teste tabi tutuldu. Kaygı, motor koordinasyon, kan basıncı ve kalp hızı testleri iki grup arasında hiçbir fark ortaya koymadı. Ancak hayvanları sıcak bir plakaya maruz bırakan bir ağrı duyarlılığı testinde, Uzun Kovid hastalarından otoantikor alan fareler, enjeksiyonu sağlıklı bir kontrolden alan hayvanlarda 10 saniyeye kıyasla ortalama 7 saniye sonra tepki verdi, bunu 19 Haziran’da medRxiv ön baskısında bildirdiler.

Her iki çalışmadaki insan katılımcıların çeşitli semptomları olmasına rağmen, farelerde en belirgin semptom ağrıydı. Araştırmacılar, diğer semptomların IgG antikorları aracılığıyla kolayca aktarılamaması veya kemirgenlerde tespit edilmesinin zor olması konusunda bir şey söyleyemiyor. Eijkelkamp, ​​farelerin de beyin sisi gibi bir şey yaşadığını “dışlayamayız” diyor.

Otoantikorların insanlarda Uzun Kovid’in ilk tetikleyicisi olup olmadığı hala bilinmiyor. Nath, hastalarda görülen geniş otoantikor karışımının, bağışıklık sistemindeki daha erken bir zincirleme reaksiyona, belki de kalan virüs parçalarından kaynaklandığına işaret ettiğinden şüpheleniyor.

Nath, otoantikorlar ve hastalık arasındaki doğrudan bir bağlantının, belirli otoantikorların belirli bölgelere bağlandığını ve buna bağlı olarak belirli semptomları tetiklediğini göstererek güçlendirilebileceğini söylüyor. Iwasaki de buna katılıyor ve bu tür çalışmalarla ilerlemeyi hedefliyor.

Önemli bir soru, Uzun Kovid hastalarında otoantikorların yok edilmesinin semptomları hafifletip hafifletemeyeceğidir. Yakın zamanda yapılan bir deney, otoantikorları tüketen ve miyastenia gravis otoimmün hastalığı için onaylanmış bir ilaç olan efgartigimodun, postüral ortostatik taşikardi sendromu adı verilen bir dolaşım bozukluğu olan Uzun Kovid hastalarına yardımcı olmadığını buldu. Ve Nath, antikor üreten B hücrelerini tüketen bir ilaç olan rituksimabın, enfeksiyondan sonra ortaya çıktığı düşünülen başka bir kronik hastalık olan miyaljik ensefalomiyelit – kronik yorgunluk sendromu – çalışmasında etkili olmadığını belirtiyor. (Diğerleri, rituksimabın tüm otoantikorları hızla yok etmeyebileceğini belirtiyor.) Nath şu anda, otoantikorları nötralize etmek de dahil olmak üzere bağışıklık sistemini geniş ölçüde düzenleyen intravenöz immünoglobulin üzerinde bir Uzun Kovid denemesi yürütüyor.

Her iki grup da otoantikor tükenmesinin daha fazla klinik denemesinin denenmeye değer olduğunu söylüyor. Eijkelkamp, ​​”Bu tür çalışmalara ihtiyacımız var,” diyor ve “bu, otoantikorların Uzun Kovid’i tetikleyip tetiklemediğine dair kanıtımız olacak.” Den Dunnen, ekibin Uzun Kovid’li birinin kanından IgG’yi çıkaracak bir deneme düşündüğünü belirtiyor. Ancak bu tedavinin etkili olma olasılığını artırmak için ekip, son çalışmalardaki farelere benzer farelerden yardım alarak anormal bağışıklığı semptomları tetikleyen hastaları arayabilir. Bilim insanları önce bir hastanın IgG’sini bir fareye enjekte edebilir. “Fare hastalanırsa,” diyor, “o zaman evet, bir denemedesiniz.”

Kaynak ve devamını incelemen için Buraya tıklayabilirsin.