Beyin kimyası, uy dormant haldeki HIV’i yeniden aktif hale getirebilir veya baskılayabilir. için yorumlar kapalıBİLİM
HIV’in henüz bilinen bir tedavisi olmamasına rağmen, etkilenen hastaların uzun ve sağlıklı bir yaşam sürmelerini sağlayan çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Antiretroviral tedavi (ART) ile tedavi edildiğinde, virüsün latent bir durumda kaldığı, esasen hücrelerin içinde ‘saklandığı’ ve uykuda olan virüs rezervuarı oluşturduğu bilinmektedir. Ancak ilaç kesilirse, virüs yeniden uyanabilir ve tekrar ciddi bağışıklık yetersizliklerine neden olabilir.
New York Tıp Koleji (Valhalla, NY), Güneybatı Ulusal Primat Araştırma Merkezi (San Antonio, TX) ve Iowa Üniversitesi (Iowa City, IA) araştırmacıları, son zamanlarda beynin, özellikle hücreler tarafından salınan küçük moleküllerin ve protein taşıyan paketlerin, HIV’in kalıcılığını nasıl etkilediğini araştırıyorlar. Molecular Psychiatry dergisinde yayınlanan yeni bir makalede , latent HIV’i yeniden tetikleyebilecek veya baskılayabilecek moleküler mekanizmalara yeni bir ışık tutan yeni bulgular sundular.
Babaların mikroplastiklere maruz kalması, çocuklarının metabolik sorunlarıyla bağlantılı. için yorumlar kapalıBİLİM
Mikroplastikler, tüketici ürünlerinin ve endüstriyel atıkların parçalanması sonucu oluşan minik plastik parçacıklardır (5 milimetreden küçük). Metabolik bozukluklar ise yüksek tansiyon, yüksek kan şekeri ve aşırı vücut yağı gibi kalp hastalığı ve diyabet riskini artıran bir dizi durumu ifade eder.
Araştırmacılar, F1 fare yavrularında metabolik bozuklukları tetiklemek için onları yüksek yağlı bir diyetle beslediler . Bu yaklaşım, normal diyet koşullarında hafif kalabilecek veya gizli kalabilecek baba maruziyetinin etkilerini ortaya çıkarmaya yardımcı olur. Yüksek yağlı diyet, Batı diyeti gibi yaygın sağlıksız beslenme alışkanlıklarını taklit eder ve metabolik riskleri artırır. Babaların kendileri normal bir diyetle beslendiği için, F1 yavrularında görülen obezite diyet kaynaklıdır.
“Bu cinsiyete özgü etkinin kesin nedenleri hala belirsiz,” diyor UCR Tıp Fakültesi’nde biyomedikal bilimler profesörü ve çalışmanın baş yazarı Changcheng Zhou. “Çalışmamızda, kız yavrular diyabetik fenotipler geliştirdi. Karaciğerlerinde daha önce diyabetle ilişkilendirilen pro-enflamatuar ve pro-diyabetik genlerin yukarı regülasyonunu gözlemledik. Bu değişiklikler erkek yavrularında görülmedi.”
Üç DNA’yla sekiz bebek dünyaya geldi: Kalıtsal hastalıktan kurtuldular. için yorumlar kapalıBİLİM
İngiltere’deki Newcastle Üniversitesi’nde uygulanan bir yöntemle kalıtsal hastalığa sahip olması beklenen çocuklar üç kişinin DNA’sıyla dünyaya geldi.
İngiltere’de genetik hastalıkların önlenmesi amacıyla şaşırtıcı bir yönteme başvuran bilim insanları üç kişinin DNA’sını kullanarak sekiz bebek dünyaya getirdi.
Balıklardan ilham alınarak tasarlanan bu filtre, mikroplastiklerin %99’undan fazlasını temizliyor. için yorumlar kapalıBİLİM
Çamaşır makinelerinden çıkan atık su, hem insanlara hem de hayvanlara zarar verdiğinden şüphelenilen minik plastik parçacıklar olan mikroplastiklerin başlıca kaynağı olarak kabul ediliyor. Bu kirliliği azaltmaya yardımcı olmak için Bonn Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, doğal bir modele dayalı yeni bir filtre geliştirdiler: balıklardaki solungaç kemeri sistemi. İlk testlerde, patent başvurusu yapılan cihaz, çamaşır makinesi atık suyundan plastik liflerin %99’undan fazlasını uzaklaştırdı. Bulgular npj Emerging Contaminants dergisinde yayınlandı.
Oda arkadaşınızın genleri bağırsak bakterilerinizi şekillendiriyor olabilir. için yorumlar kapalıBİLİM
18 Aralık’ta Nature Communications dergisinde yayınlanan bir sıçan araştırmasına göre , oda arkadaşınızın genleri bağırsaklarınızdaki bakterileri şekillendiriyor olabilir ve sizin genleriniz de onlarınkini etkiliyor olabilir.
Araştırmacılar, dört binden fazla fareyi inceleyerek, bağırsak mikrobiyomunun yapısının yalnızca bireyin kendi genetik yapısından değil, aynı zamanda yaşam alanlarını paylaştıkları hayvanların genlerinden de etkilendiğini buldular.
Bulgular, genetik ve sosyal etkileşimlerin nasıl bağlantılı olduğuna dair yeni bir bakış açısı sunuyor. Bazı bağırsakta yaşayan mikroorganizmalar, yakın temas yoluyla bireyler arasında geçiş yapabiliyor. Genler sabit kalırken, mikroorganizmalar kalıcı oluyor. Çalışma, bazı genlerin belirli bağırsak bakterilerinin büyümesini desteklediğini ve bu bakterilerin sosyal olarak yayılabildiğini gösterdi.
Bu nanopartiküller sağlıklı hücrelere zarar vermeden kanser hücrelerini öldürüyor. için yorumlar kapalıBİLİM
RMIT Üniversitesi liderliğindeki araştırmacılar, sağlıklı hücrelere büyük ölçüde zarar vermeden kanser hücrelerini yok edebilen nanodot adı verilen son derece küçük parçacıklar geliştirdiler. Metal bazlı bir bileşikten yapılan bu parçacıklar, kanser tedavisi araştırmaları için olası yeni bir yönü temsil ediyor.
Parçacıklar Arasındaki Gizemli Bağlantı: Kuantum Dolanıklığı için yorumlar kapalıBİLİM
Kuantum dolanıklığı, atom altı parçacıklar arasında yani kuantum aleminde görülen ilginç olaylardan biridir. İki veya daha fazla parçacık belirli bir şekilde bağlandığında, uzayda birbirlerinden ne kadar uzakta olurlarsa olsunlar durumları bağlı kalır. Bu parçacıkların aynı kuantum durumunu paylaştıkları anlamına gelir. Yani parçacıklardan birinin gözlemlenmesi, aralarındaki mesafeye bakılmaksızın diğer dolaşık parçacıklar hakkında bilgi edinmeyi sağlar. Bu parçacıklardan birine yapılacak herhangi bir eylem, dolanık sistemdeki diğerlerini her zaman etkileyecektir.
Kuantum dolanıklığı konusu pek çok fizikçi tarafından araştırma konusu olmuştur. 2022 yılında Alain Aspect, John F. Clauser ve Anton Zeilinger; dolanık parçacıklarla yaptıkları çalışmalarla Nobel Fizik Ödülünü’nün sahibi olmuştur. Kuantum dolanıklığı, kuantum mekaniği içinde önemli bir kavramdır ve parçacıklar arasında kurulan özel bir ilişkiyi incelemeyi sağlar. Bu ilişki öyle ilginçtir ki iki elektron parçası birbirinden ışık yılı uzaklıkta olsa bile birbirini etkileyebilir.
Kuantum dolanıklığını anlamak için öncelikle Kuantum Teorisinin ne olduğuna bir bakalım.
Kuantum Teorisi Nedir?
Kuantum etimolojik olarak, “ne kadar büyük” anlamına gelen Latince “kuantus” kelimesinden türetilmiştir. Mikro seviyede, atom altı parçacıkların hareketleri Kuantum mekaniği ile açıklanır.
Kuantum teorisine göre bir foton tek bir kuantum ışığıdır yani herhangi bir elektromanyetik radyasyon formudur. Atomlar ve madde genel olarak belli bir denge durumundadır, yani üzerlerindeki net kuvvet sıfırdır. Ancak elektronlar sadece bir atom içindeki ayrık enerji seviyelerinde bulunabilir. Fakat elektronlar sürekli yer değiştirirler. Elektronlar kimi zaman parçacık, kimi zaman ise dalga gibi hareket ederler, pozisyonları asla tahmin edilemez.
Kuantum dünyasında hiçbir şey kesin olarak bilinemez; örneğin, bir atomdaki bir elektronun tam olarak nerede bulunduğunu asla bilemezsiniz; yalnızca nerede olabileceğini bilemezsiniz. Kuantum durumu, bir parçacığın konumu veya açısal momentumu gibi belirli bir özelliğini ölçme olasılığını özetler. Yani, örneğin bir elektronun kuantum durumu, onu bulabileceğiniz tüm yerleri ve bu yerlerde elektronu bulma olasılıklarını tanımlar.
Kuantum Dolanıklığı Nedir?
Kuantum dolanıklığı kavramı 1935’te Erwin Schrödinger tarafından ortaya atılmıştır. Kuantum dolanıklığı, bir çift parçacık veya grup parçacığının; çifti veya grubun diğer parçacığı ile zaman ve mesafenin önemi olmaksızın, fiziksel bir etkileşim içinde olması durumunu ifade etmektedir.
Bir başka ifadeyle kuantum dolanıklığı, bir parçacığın, diğer bir parçacık veya parçacıklarla, aralarında büyük mesafeler hatta ışık yılları bile olabilen parçacıkları inceler. Bu parçacıklar, kuantum durumunun bir sonucu olarak ortaya çıkan bir fiziksel etkileşimde kalmaya devam edebilir.
Kuantum dolanıklığı konusu, klasik ve kuantum fiziği arasındaki eşitsizliğin merkezinde yer alır: dolanıklık, klasik mekanikte bulunmayan kuantum mekaniğinin temel bir özelliğidir. Kuantum dolanıklık ilkesi bir sistemin, tüm bileşenlerinin bir bütün olarak dikkate alınmadan tanımlanamayacağını açıklar. Dolayısıyla her sistem, bileşenlerinin bir toplamıdır.
Ne var ki, sistemin bileşenleri çevre ile etkileşime geçtiğinde farklı özellikler gösterebilirler. Sistemdeki bir bileşende değişiklik yapıldığında diğer bileşenlerde de değişiklikler görülür.
Kuantum dolanıklığının fizikçiler tarafından son derece şaşırtıcı bulunmasının sebebi dolanık parçacıkların durumunun açıklanamaz ve öngörülemez olmasıdır. Einstein bunu “uzaktan ürkütücü eylem” veya “hayaletli eylem” olarak ifade eder.
Kendimiz Kuantum Dolanıklığı Oluşturabilir Miyiz?
Parçacıkları dolaştırmanın birçok yolu vardır. Bu alanda çalışma yapan fizikçilerin kullandığı yöntemlerden biri, parçacıkları soğutmak ve kuantum durumları (konumdaki belirsizliği temsil eden) örtüşecek ve bir parçacığı diğerinden ayırt etmeyi imkansız hale getirecek şekilde birbirine yeterince yakın yerleştirmektir.
Diğer bir yol ise nükleer bozunma gibi otomatik olarak dolaşık parçacıklar üreten bazı atom altı süreçlere güvenmektir. NASA’ya göre, tek bir fotonu bölüp bir çift foton üreterek veya foton çiftlerini bir fiber optik kabloda karıştırarak dolaşmış foton çiftleri veya ışık parçacıkları oluşturmak da mümkündür.
Kuantum Dolanıklık Ne İşe Yarar?
Kuantum dolanıklık günümüzde uzun mesafelerde fiber optik iletişim sağlar. Bu yöntem sayesinde veriler, 3. bir kişinin eline geçmeden güvenli bir şekilde yerine ulaşır. Kuantum dolanıklık günümüzde gizli bilgilerin sadece iletilmesi istenen yerlere iletilmesinde kullanılmaktadır. Bu yapılırken gönderici ve alıcı arasında sadece kendilerinin bildiği özel anahtar kodlar oluşturulur.
Bu süreç geleneksel iletişimin kuantum versiyonu olarak düşünülebilir. İlk olarak gönderici iletmek istediği mesaj için bir anahtar oluşturulur. Bu anahtardaki bilgiler XOR işlemi adı verilen bir işlemle şifrelenir. Parçacıklar arasındaki dolanıklık sayesinde mesaj, diğer parçacığa iletilir. Alıcı, aynı anahtarı kullanarak bu işlemi tersine çevirerek orijinal mesajı elde eder. Bu yöntemin temel avantajı kesinlikle güvenliktir, çünkü her anahtar yalnızca bir kez kullanılır ve tekrar kullanılamaz. Eğer üçüncü bir kişi bu işleme dahil olmaya çalışırsa dolanıklık bozulur ve mesaj iletilemez. Bu işlem uzun süren bir işlemdir ancak büyük oranda güvenlik sağlar. Günümüzde bu işlemler Nasa da kullanılmaktadır.
Böceklerden Gelen İlham: Kemik Onarımı için Yeni İmplantlar için yorumlar kapalıBİLİM
İnsanlar için hayati öneme sahip olan kemikler çok sağlamdır ancak bazen kırılabilirler. Kemikler genellikle kırıldıkları zaman kendilerini onarabilirler ancak bazen kırılan kemiklerin implant denilen cihazla desteklenmesi gerekir. İmplant, insan vücudunun eksik bir kısmını değiştirmek veya desteklemek için kullanılan insan yapımı bir cihazdır. Kemik söz konusu olduğunda implant, kemiğin doğal işlevini yeniden kazanmasına yardımcı olmayı amaçlar. Ancak vücuda yabancı bir cisim girdiği zaman, çeşitli olası komplikasyonlar oluşturabilir. Özellikle kemik onarımı implantları sıklıkla mücadele edilmesi zor bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkilendirilir. Bu enfeksiyonların oluşmasını engellemek için, bilim insanları birçok yaklaşım ve materyal üzerinde çalışmaktadır. Peki, kemik implantları belirli böceklerde bulunan bakteri öldürücü yapılar içerse ne olurdu?
Bu yazımızda, bu soruya cevap aramak için araştırma yapan bilim insanlarının çalışmalarını öğreneceğiz.
Kemik Kendisini Nasıl Onarır?
Kemik, yaşam boyunca önemli ölçüde değişen inanılmaz bir dokudur. Sizin göremeyeceğiniz ve hissedemeyeceğiniz şekilde sürekli kendini parçalayıp yeni kemik oluşturur. Kemikler öncelikle kalsiyum ve fosfat gibi minerallerden oluşur, ancak temel rolleri; mineralleri sağlayan, organize eden ve şekillendiren çeşitli hücre türleridir. Peki, kemiğin kendini onarmasını sağlayan şey nedir? Osteoblastlar adı verilen kemik oluşturucu hücreler kemik kırıldıktan sonra kendini onarma yeteneğini kazandırır. Bu onarım sürecine kemik yenilenmesi denir. Doktorlar, kemiğin yavaş yavaş yenilenebilmesi için kırık uzuvları hareketsiz hale getirip onlara alçı koyarlar. Ancak bazı durumlarda defekt (kırığın kemikte oluşturduğu delik) tam fonksiyonun geri kazanılmasına izin vermeyecek kadar büyüktür. Bu durumda doktorlar kusuru doldurmak ve vücudun kemiği onarmasına yardımcı olmak için implantları kullanabilirler. Ancak bunun dezavantajları vardır, mesela vücuda yabancı bir maddenin girmesi gibi çeşitli komplikasyonlara yol açabilir.
Bakteriyel Enfeksiyonlar İmplant İşlemini Nasıl Zorlaştırıyorlar?
Bakteriler yaşamın en bol bulunan şekline sahiptirler ve dünyanın hemen her yerinde bulunurlar. Toprakta, suda, havada, hatta vücudumuzun içinde ve üzerinde bakteriler bulunmaktadır. Bu küçük organizmalar dünyadaki yaşam için gereklidir ve genellikle bize zarar vermezler. Ancak bazı bakteri türleri dokularda büyümemeleri gereken yerlerde çoğalma eğilimindedir; buna enfeksiyon denir. Çoğu durumda vücut enfeksiyona karşı kendini savunabilir ve normale dönebilir. Ancak bazı durumlarda, eğer bakteriler agresifse veya vücut onlarla etkili bir şekilde savaşamayacak kadar zayıfsa, doktorların enfeksiyonları antibiyotik adı verilen ilaçlarla tedavi etmesi gerekir. İmplantasyon sırasında ortamda bakteri mevcutsa implant yüzeyinde hızla çoğalırlar. Bu doktorlar için gerçek bir sorundur çünkü antibiyotikler bakterileri öldürmede etkili olmasına rağmen bu ilaçlar kemik implantlarında büyüyen bakterileri kontrol etmekte zorlanır. Bu durumlarda implantın sıklıkla çıkarılması gerekir, bu da hasta için daha fazla risk ve ağrı anlamına gelir.
Son yıllarda doktorlar ve bilim insanları, ne kadar çok antibiyotik kullanılırsa, o kadar çok bakterinin antibiyotik varlığında adapte olabileceğini ve hayatta kalmanın yollarını bulabileceğini fark etmeye başladılar. Günümüzde antibiyotikler hala inanılmaz derecede faydalıdır ancak bilim insanları, bakterilere karşı kendimizi savunmanın başka yollarını bulmaya çalışıyorlar.
Doğadan Alınan İlham
Bilim insanlarının bakterilere karşı savunma arayışındaki yaklaşımlardan biri, doğada zaten var olan yöntemleri taklit etmektir. Araştırmacılar, ağustos böceğinin kanatlarında böyle bir özellik gözlemlediler. Ağustos böceğinin kanatlarının tüm yüzeyinde bakterilerden birkaç kat daha küçük sütunlar vardır. Bu keskin sütunlar kanatlara yapışmaya çalışan bakterileri delip öldürebilir. Bu bakteriyel enfeksiyon tehlikesine karşı ağustos böceklerinin doğal bir çözümüdür. Bu sütun yapılarının boyutunun nanometre (nm) aralığında olduğuna dikkat etmek önemlidir, dolayısıyla bunlara nanoyapılar denir. Bir nanometre metrenin milyarda biridir. Bir cetvelin milimetre büyüklüğüne baktığınızda, o küçücük alana 1.000.000 nanometre sığdırabileceğinizi hayal etmeye çalışın.
Bu küçük yapıları taklit ederek antibiyotik özelliklere sahip materyaller geliştirilebilir miydi? Elena Ivanova bunu büyük potansiyel olarak gören araştırmacılardan biri. Bu amaçla kendisi ve grubu, çeşitli malzemelerin yüzeyinde doğada bulunanlara benzer yapay sütunlar oluşturdu. Sivri uçlara veya keskin kenarlara benzeyen ve bakterileri öldürmede oldukça etkili olan iki tür sütun benzeri yapı geliştirdiler.
Bu keşif, antibiyotik kullanmaya gerek kalmadan bakterileri öldürebilen yeni nesil kemik implantları geliştirmek için önemliydi.
Nanoyapılar Hangi İmplantın Yüzeyinde Oluşturuldu?
Bilim insanlarının kemik onarımı için implant geliştirirken karşılaştıkları ilk zorluk biyouyumluluktur; bu da bu malzemenin konakçı için toksik olmaması veya immünolojik redde neden olmaması gerektiği anlamına gelir. İmplant yapımında kullanılan malzemeler vücuda yabancı olduğundan vücut, implantı bir tehdit olarak algılayıp reddetme girişiminde bulunabilir. Bu nedenle bilim adamlarının vücutta zararlı süreçleri tetiklemeyen ve vücutta stabil kalan materyalleri araması gerekiyor. Bunu başarmak için ağustos böceği kanatlarındaki sütun benzeri nanoyapılar titanyum yüzeylerde oluşturuldu. Titanyum tıpta sıklıkla kullanılan iyi bilinen bir metaldir çünkü mekanik özellikleri kemiğe yakındır, zamanla stabil kalır ve vücudun buna tepki vermesi pek olası değildir. Bu nedenle titanyum, çeşitli vücut dokularıyla uzun süre yakın temas halinde olan tıbbi implantlar için güvenli bir malzeme gibi görünmektedir.
İmplantlar Nasıl Test Ediliyor?
Tıbbi amaçlı cihazlar geliştirilirken bu cihazların çeşitli testlerden geçirilmesi zorunludur. Testler, cihazın vücut için toksik olup olmadığını söyleyebilir ve cihazın ne kadar etkili olabileceği konusunda bilim insanlarına bir ön fikir verebilir. Bu bilgiyi elde etmek için in vitro denilen deneyler yapılıyor. Bu, hücreleri veya mikroorganizmaları kullanarak laboratuvar deneyleri yapıldığı anlamına gelir. Bu sayede, hücrelerin davranışlarını inceleyerek bir organizmada neler olabileceğine dair bir resim elde edilebilir.
İnsanlarda her birinin kendi özel görevi olan birçok hücre türü vardır. Bu yüzden bilim insanları, kemik yenilenmesi hakkında en fazla bilgiyi verecek mezenkimal kök hücreler (MSC’ler) kullanarak cihazları test ettiler. MSC’ler, çevrelerine bağlı olarak birçok farklı hücre tipine dönüşebilmeleri bakımından son derece önemlidir. MSC’ler bir kemik defekti bölgesinde mevcut olduğunda, çevreden sinyalleri alır ve osteoblastlara (kemik oluşturan hücreler) dönüşürler. Bu nedenle, araştırmacılar titanyum implantının vücuda girdikten sonra üzerinde meydana gelecekleri taklit etmek için deneylerde MSC’leri kullandılar. MSC’ler’i implantlara eklediler ve büyümesini beklediler.
İmplantın Deney Sonuçları Ne Gösterdi?
Bilim insanlarının üzerinde çalıştığı titanyumun yüzeyindeki nanoyapılar sayesinde bakterileri öldürdüğünü yukarıda anlamıştık. Peki, nanoyapılar insan hücrelerine de zararlı olabilir miydi? Deney sonucu durumun böyle olmadığını gösterdi. MSC’ler, tasarlanmış titanyum yüzeylerinde normal şekilde hayatta kaldı ve büyüdü.
Daha da şaşırtıcı olan ise nanoyapılı titanyumdaki MSC’lerin osteoblastlara dönüşmeye başlamasıydı. MSC’nin genellikle bir hücre tipinden diğerine geçişi olması için tetikleyici bir molekül gerekir. Ama araştırmacılar, deneyde bununla ilgili herhangi bir molekül kullanmadılar. Peki o zaman bu nasıl oldu? Araştırmacılar, MSC’lerin nanoyapıları sinyal olarak algılayıp osteoblastlara dönüşebileceği ihtimali olduğunu düşünüyorlar. Bu, nanoyapılı titanyum implantların bir başka harika özelliği olabilir. Nanoyapılı titanyum implantlar hem antibiyotik olmadan bakterileri öldürebiliyor hemde vücudun yeni kemik oluşturmasına yardımcı olabiliyor. Doğaya dikkatli baktığımız zaman, insan sağlığı için faydalı malzemelerin keşfedilebileceği ihtimali sizce de düşündürücü, değil mi?
Dünya’nın Kendisi Canlı Bir Organizma Olabilir Mi? Gaia Hipotezi Nedir? için yorumlar kapalıBİLİM
Şimdiye kadar Dünya üzerindeki işleyişi açıklayan, bu işleyişin nasıl sağlandığına ve devam ettirildiğine dair farklı kanıtlar ve görüşler öne süren birçok çalışma yapılmıştır. Gaia Hipotezi de bu çalışmalardan bir tanesidir. Hipotez, dünyayı bir süper organizma olarak görür. Bu organizmada, atmosfer, okyanuslar, kara ve canlılar gibi farklı parçalar, organizmanın sağlığını korumak için birlikte çalışır. Bu, bedenin farklı organlarının ve sistemlerinin bir arada çalışarak sağlığı ve dengeyi korumasına benzer.
Gaia Hipotezi Nedir?
Gaia hipotezi, gezegenimizin yaşamını bir bütün olarak ele alan, yaşam formlarının ve cansız olarak düşünülen doğanın birbirleriyle etkileşim içinde olduğunu öne süren bir görüştür. Bu görüşte gezegenin kendi kendini düzenlemesi ve etkileşimli kontrol mekanizmalarına dair bilgi yer almaktadır.
Gaia hipotezini araştıran bilim insanları, biyosferin ve yaşam formlarının gelişimini incelemektedir. Bu bağlamda küresel sıcaklık, okyanus tuzluluğu ve atmosferdeki oksijen miktarı gibi faktörleri yaşam dengesine nasıl katkıda bulunduğunu gözlemlemeye odaklanırlar. Bu hipoteze göre Dünya’nın farklı katmanları olan biyosfer, atmosfer, hidrosfer ve pedosfer (toprak küre) birbirine sıkıca bağlı bir şekilde kendi kendini düzenleyen karmaşık bir sistemdir.
Gaia, yaşamın geri bildirim döngüleriyle bilinçsizce düzenlenen bir sistemdir. Bu döngüler, canlıların, özellikle de mikroorganizmaların, inorganik maddelerle etkileşimine dayanır. Bu sayede, gezegenin yüzey sıcaklığını, atmosfer bileşimini ve okyanusların tuz miktarını düzenleyen bir küresel kontrol sistemi oluşturulur.
Okyanuslardaki Tuz Miktarı
Okyanuslardaki tuz miktarı, uzun bir süredir %3,4 seviyesinde sabit bir haldedir. Bu tuz miktarının seviyesi önemlidir. Birçok organizma %5’in üzerindeki tuzluluk seviyesine tolerans gösteremez. Aslında okyanus tuzluluğunun bu kadar uzun süre sabit kalması çözülemeyen bir gizemdir. Çünkü nehir tuzlarının okyanus tuzlarına olan katkısı, okyanustaki tuzluluğu beklenenden çok daha az etkilemektedir.
Atmosferdeki Oksijenin Düzenlenmesi
Dünya’nın atmosferi, yaşam için ideal koşulları sağlayarak sabit kalır. Atmosferde bulunan gazlar genellikle organizmalar tarafından işlenir. Gaia hipotezi, Dünya’nın atmosfer bileşiminin yaşamın varlığıyla dinamik bir şekilde dengede tutulduğunu öne sürmektedir. Bu durum, canlılık olmayan gezegenlerde ise dengelenmemiş ve canlılığa uygun olmayan şekilde devam etmiştir.
Dünya atmosferi genellikle %78,09 azot, %20,95 oksijen, %0,93 argon, %0,039 karbondioksit ve az miktarda metan gibi diğer gazları içerir. Oksijen, flordan sonra atmosferdeki en reaktif ikinci gazdır. Normalde oksijen, Dünya’nın kabuğundaki gazlar ve minerallerle reaksiyona girer. Bu etkileşim sonucunda oksijen miktarı dengelenir.
Küresel Yüzey Sıcaklığının Kontrolü
Dünya’da yaşam başladığından beri, Güneş’ten gelen enerji miktarı %25 ila %30 artmıştır. Ancak bu artışa rağmen gezegenin yüzey sıcaklığı istikrarlı bir şekilde yaşanabilir seviyelerde kalmıştır. Dünya yüzeyinin sıcaklığı ilgili bilim dalları tarafından incelenmektedir. Buna ilişkin Gaia hipotezi ile paralel ve çelişen farklı görüşler ortaya çıkmıştır.
Hipotezi oluşturan Lovelock, erken atmosferde metanojenlerin yani metan gazı üreten organizmaların yüksek miktarda metan ürettiğini ve bu nedenle tıpkı bir uydu gibi bir görünüm oluşturduğunu varsaymıştır. Bu durum, ozon tabakası oluşmadan önce gezegenin ultraviyole radyasyonunu perdelemeye eğilimli olduğunu ve bir noktaya kadar iç dengeyi korumaya devam ettiğini göstermiştir.
Buz Çağı gibi dönemlerde oksijen şokları ve azalan metan seviyeleri, Kartopu Dünya teorisine göre Dünya’nın neredeyse tamamen buz tabakası ile kaplanmasına yol açmıştır. Bu teori, biyojeofizyolojik süreçler aracılığıyla Dünya yüzeyinin tamamen donduğu dönemlerin sona ermesine uygun olsa da Gaia hipotezi ile çelişmektedir.
CLAW hipotezi, okyanus ekosistemleri ile Dünya’nın iklimi arasında bir geri bildirim döngüsü olduğunu savunur. Bu hipoteze göre, belirli fitoplankton türlerinin ürettiği dimetil sülfit, iklim değişikliklerine yanıt olarak hareket eden negatif bir geri bildirim döngüsü oluşturur. Ancak, şu anda Gaia’nın homeostatik dengesi, insan faaliyetlerinin artması ve çevresel etkileri nedeniyle zorlanmaktadır. Artan sera gazı emisyonları, Gaia’nın olumsuz geri bildirimlerinin olumlu geri bildirimlere dönüşmesine neden olabilir. Lovelock’a göre bu durum, hızlanmış bir küresel ısınma ve kitlesel insan ölümlerine yol açabilir. Gaia hipotezi içerisinde oluşabilecek durumlar ise çeşitli bilim insanları tarafından matematiksel modellere dönüştürülmüştür.
Daisyworld Simülasyonları
James Lovelock ve Andrew Watson, organizmaların çevreleriyle etkileşime girerek sıcaklık düzenlemelerini gösteren bir matematiksel model olan Daisyworld’ü geliştirmiştir. Modelin amacı, yeryüzünde oluşan geri bildirim mekanizmalarının doğal döngülerin aksine organizmaların kendi faaliyetlerinden doğabileceğini göstermektir.
Daisyworld, enerji dengesini incelemek için siyah ve beyaz papatyalarla oluşturulmuş bir gezegenin modelidir. Siyah papatyalar ışığı emerek gezegeni ısıtırken, beyaz papatyalar ışığı yansıtarak gezegeni soğutur. Papatyalar arasındaki rekabet, büyüme oranlarını etkileyen sıcaklık değişikliklerine bağlıdır. Bu rekabet, papatya popülasyonunun, uygun bir gezegensel sıcaklığa doğru dengelenmesini sağlar.
Ekosistemlerin Biyolojik Çeşitliliği ve Kararlılığı
Bir ekosistemde çok sayıda tür bulunması, Gaia hipotezi gibi biyoçeşitliliğin ekosistem düzenindeki rolünü açıklamada iki farklı görüşe yol açmıştır. Çevre bilimci Brian Walker tarafından önerilen “tür fazlalığı” hipotezi, ekosistem dengesine katkıda bulunan türlerin sayısının aslında çok az olduğunu savunmaktadır. Bu hipoteze göre, her tür, bir uçaktaki yolcular gibi, genel dengeye çok az katkıda bulunur. Sağlıklı bir ekosistemi temsil eden bir uçakta canlı türleri biri vida olarak düşünülür. Aşamalı tür kaybı, vida kaybı gibi ekosistemi zayıflatır ve sürdürülebilir olmaktan çıkarana kadar çöküşe yol açar.
Ancak, Daisyworld simülasyonları, çeşitli türlerin varlığının ekosistemlerin istikrarına önemli katkılarda bulunduğunu göstermiştir. Bu simülasyonlarda, tür çeşitliliği arttıkça, gezegen genelinde sıcaklık düzenlemesinin ve iyileşmenin arttığı bulunmuştur. Bu sonuçlar, biyolojik çeşitliliğin değerli olduğunu desteklemektedir. Bu bulgular daha sonra, Minnesota’da gerçekleştirilen bir çalışmada da doğrulanmıştır. David Tilman ve John A. Downing, çeşitli bitki topluluklarının daha fazla tür çeşitliliğine sahip olduğunu ve bu bitkilerin büyük ölçüde kuraklığa dayanıklı olduğunu bulmuşlardır. Bu sonuçlar, tür fazlalığı hipotezini desteklemekte ve türlerin fazlalık olduğu alternatif hipotezi ise desteklememektedir.
Karbondioksitin İşlenmesi
Gaia hipotezini destekleyen bilim insanları, canlı organizmaların karbon döngüsüne katılımını, yaşam için uygun koşulları sağlayan süreçlerden biri olarak görmektedir.
Atmosferdeki karbondioksitin doğal kaynağı volkanik aktivite iken, önemli bir uzaklaştırma yöntemi karbonat kayaçlarının çökelmesidir. Karbon çökmesi, suyun içerisinde ve topraklarda gaz dolaşımını sağlayan bitki kökleri ve bakteriler gibi organizmaların etkisiyle deniz tabanında gerçekleşir. Canlı organizmalar, kalsiyum karbonatı üretmek için kabuklar oluşturur. Bu yapılar, ölü organizmaların deniz tabanına düşmesiyle kireçtaşı birikintilerine dönüşür.
Döngüde yer alan organizmalardan biri Emiliania huxleyi adlı bir kokolitofor yosun türüdür. Kokolitoforlar, denizlerde yaşayan ve fotosentez yoluyla karbondioksiti alarak organik karbonu bünyelerinde toplayan mikroskobik alglerdir. Ayrıca, kalsiyum karbonat kabukları oluşturarak da karbondioksiti depolarlar. Bu kabuklar deniz tabanına çöker ve uzun vadeli karbon depolaması sağlar, böylece atmosferdeki karbondioksit seviyelerini düzenlemeye yardımcı olurlar.
Likenler ve diğer organizmalar, yüzeydeki kayaların ayrışmasını hızlandırırlar. Aynı zamanda toprakta daha hızlı ayrışan kayaların ayrışmasını sağlayan kökler, mantarlar, bakteriler ve yeraltı hayvanlarıyla birlikte çalışırlar. Bu şekilde, atmosferden toprağa doğru karbondioksit akışı canlılar aracılığıyla sağlanır. Atmosferdeki CO2 seviyeleri arttıkça sıcaklık yükselir ve bitkiler büyür. Bu büyüme, bitkilerin CO2 tüketimini artırarak atmosferden daha fazla CO2’nin alınmasını sağlar. Böylece, Gaia hipotezinin savunduğu gibi canlı ve cansız olan Dünya sistemleri kendini kontrol eder ve düzenler.
Gaia Hipotezi Nasıl Ortaya Çıktı?
Gaia hipotezi, İngiliz bilim insanı James Lovelock tarafından ortaya atılmıştır. Ancak hipotezin gelişmesinde ve yayılmasında Amerikalı mikrobiyolog Lynn Margulis’in katkıları da bulunmaktadır. James Lovelock, Gaia hipotezini ilk olarak 1970’lerin başlarında ortaya atmıştır ve bu hipotezi 1972’de “Geophysiology” adlı bir bilimsel makalede tanıtmıştır.
Gaia hipotezi, adını Antik Yunan mitolojisindeki “Gaia” adlı toprak tanrıçasından almıştır. Lovelock, ilk olarak gezegenimizi bir bütün olarak ele almıştır ve yaşamın çevresiyle etkileşim halinde olduğunu ve gezegenin kendi kendini düzenlediğini öne sürmüştür.
Lovelock, gezegenin biyosferinin, atmosfer, okyanuslar ve kayaçlarla birlikte bir bütün olarak düşünülmesi gerektiğini savunmuştur. Ona göre, yaşam formları, gezegenin kimyasal ve fiziksel koşullarını düzenler ve uyumlu bir denge sağlarlar. Bu hipoteze göre gezegen, bir organizma gibi davranır ve gezegenin yaşam koşullarını en uygun hale getirmek için birbiriyle etkileşim halindedir.
Lynn Margulis, Gaia hipotezine artı olarak mikrobiyal bir bakış açısı getirmiş ve özellikle bakterilerin ve diğer mikroorganizmaların gezegenin yaşam ve çevre üzerindeki etkilerini vurgulamıştır. Margulis’in endosimbiyoz teorisi, bu hipotezin gelişiminde önemli bir rol oynamıştır. Bu teori, birçok önemli sürecin, farklı organizmalar arasındaki işbirliği ve birliktelikleri sonucunda ortaya çıktığını öne sürmektedir.
Yüksek verimli protein-DNA etkileşim puanlaması için grafik tabanlı derin öğrenme yaklaşımı için yorumlar kapalıBİLİM
Soyut
Protein-DNA etkileşimlerinin (PDI’ler) doğru bir şekilde ölçülmesi, biyolojik süreçleri anlamak ve ilaç tasarımını kolaylaştırmak için kritik öneme sahiptir. Ancak, nükleik asitlerin doğasında bulunan esneklik, deneysel olarak belirlenmiş PDI kompleks yapılarının kullanılabilirliğini sınırlayarak güvenilir puanlama fonksiyonlarının (SF’ler) eğitilmesinde önemli bir zorluk oluşturmaktadır. Bu sorunu çözmek için, PDI tahmini için yeni bir derin öğrenme tabanlı SF olan PDIScore’u geliştirdik. PDIScore, nükleotit esnekliğini yakalamak için kapsamlı bir grafik gösterimi kullanır, büyük etkileşim arayüzlerini yönetmek için BigBird doğrusal küresel dikkat özelliğine sahip ölçeklenebilir bir GraphGPS mimarisi kullanır ve kalıntı-nükleotit mesafe dağılımlarını modellemek için Karışım Yoğunluk Ağları’ndan (MDN’ler) yararlanır. PDIScore, yaklaşık 7000 protein-nükleik asit kompleks yapısından oluşan kendi kendine toplanan bir veri kümesi üzerinde eğitilmiş ve tarama, yerleştirme ve sıralama yeteneklerini değerlendirmek için üç titiz test kümesi üzerinde doğrulanmıştır. Sonuçlar, PDIScore’un mevcut yöntemlerden önemli ölçüde daha iyi performans gösterdiğini göstermiştir: tarama setinde en iyi tarama gücüne (örneğin, AlphaFold3 yapıları kullanılarak EF %1 = 14,13, AUROC = 0,82), yerleştirme setinde en yüksek yerleştirme başarı oranına (%48,94 ilk 1) ve sıralama setinde üstün sıralama yeteneğine (PCC = 0,50) ulaşmıştır. Vaka çalışmaları, PDIScore’un biyolojik mekanizmaları (örneğin, adenovirüs transkripsiyonu, SOCS1 regülasyonu) açıklama yeteneğini ve önemli etkileşim bölgelerini belirlemek için nükleotid düzeyinde yorumlanabilirliğini göstermiştir. PDIScore, PDI ile ilgili araştırmaları ve tedavi tasarımını ilerletmek için önemli bir potansiyele sahip, sağlam ve genelleştirilebilir bir araçtır.
giriiş
Protein-DNA etkileşimleri (PDI’ler), DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu, gen onarımı ve gen düzenlemesi dahil olmak üzere birçok biyolojik süreç için temeldir [ 1 , 2 ]. PDI’ler ayrıca iltihaplanma, kanser ve Alzheimer hastalığı gibi çeşitli hastalıklarla da ilişkilidir [ 3 , 4 , 5 ]. Bu etkileşimleri anlamak, yaşam mekanizmaları, hastalık yolları ve ilaç keşfi hakkında değerli bilgiler sunar [ 6 , 7 , 8 ]. İlk ikisi tipik olarak, ilişkili genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA dizilerini özel olarak tanıyan TATA-kutusu bağlayıcı protein (TBP) ve erken büyüme tepkisi proteini 1 (Egr1) gibi transkripsiyon faktörleriyle (TF’ler) ilişkilidir [ 9 , 10 ]. Örneğin, adenovirüs replikasyon döngüsü sırasında TBP, adenovirüs majör geç promotörünün (AdMLP) TATA kutusuna bağlanır ve böylece adenovirüs RNA’sının transkripsiyonunu aktive eder [ 11 ]. Hastalık yollarıyla ilgili olarak, Egr1, sitokin sinyallemesinin baskılayıcısı-1’in (SOCS1) transkripsiyonunu düzenler; bu bozukluğun aşırı iltihaplanma, otoimmün durumlar ve maligniteler dahil olmak üzere bağışıklık kusurlarına yol açması mümkündür [ 12 , 13 ]. PDI ile ilişkili ilaçlara gelince, DNA aptameri [ 14 , 15 ] gibi protein hedefli terapiler ve siklik peptitler [ 16 ] gibi DNA hedefli ilaçlar vardır . Dahası, proteinlere karşı yüksek afinite ve özgüllük için tasarlanmış sentetik DNA’lar, spesifik proteinlerin rolünü açıklamak için ilaç, tanı aracı ve antagonist olarak geliştirilmektedir [ 17 ].
Yüksek verimli çalışmalarda PDI’ların kantitatif analizi, sentetik DNA’nın rasyonel tasarımı için esastır. Bununla birlikte, elektroforetik hareketlilik kayması testi [ 18 ], izotermal titrasyon kalorimetrisi [ 19 ] ve yüzey plazmon rezonansı [ 20 ] gibi deneysel yöntemler, protein-DNA bağlanma afinitesini hızlı ve doğru bir şekilde ölçmede önemli zorluklarla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, kısa DNA’nın yapısal son etkilerinden ve uzun DNA’nın spesifik olmayan bağlanma bölgelerinin bolluğundan kaynaklanmaktadır [ 18 ]. Dahası, bu yöntemler, özellikle yüksek verimli deneylere uygulandığında, genellikle zaman alıcı ve maliyetlidir [ 21 ]. Bu nedenle, hem dizi tabanlı hem de yapı tabanlı yöntemler dahil olmak üzere, protein-DNA bağlanmasını hızla tahmin edebilen hesaplamalı yöntemlere geçici bir ihtiyaç vardır. Nükleik asitlerin içsel esnekliği ve çeşitli konformasyonları, dizi tabanlı yöntemler kullanılarak doğru bağlanma afinitesi tahminlerini zorlaştırır. Sonuç olarak, yapıya duyarlı yöntemlerin genellikle dizi tabanlı yöntemlere kıyasla daha yüksek tahmin doğruluğu sağlaması beklenir [ 22 ].
Protein-DNA bağlanma afinitesini tahmin etmek için bir dizi yapı tabanlı hesaplamalı puanlama fonksiyonu (SF) geliştirilmiştir [ 21 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]. Ancak, nükleik asitlerin içsel esnekliği, bilinen bağlanma afinitelerine sahip deneysel olarak belirlenmiş yapıların kıtlığına yol açar ve bu da genellikle 500’den az girdi içeren veri kümelerine dayanan mevcut yöntemler için önemli bir zorluk oluşturur [ 29 ]. MM/GBSA [ 25 ], FoldX [ 23 , 24 ] ve PyRosetta’daki ref2015 ve dna_gb [ 26 ] gibi geleneksel yaklaşımlar , genellikle PDI’ları birden fazla ampirik enerji teriminin ağırlıklı toplamı olarak ölçer. Makine öğrenimi (ML) algoritmalarının ortaya çıkışı, PreDBA [ 27 ], emPDBA [ 28 ] ve SAMPDI-3D [ 21 ] tarafından temsil edilen, doğrudan verilerden öğrenebilen bir ML tabanlı SF (MLSF) havuzunun geliştirilmesini kolaylaştırmıştır. Bu yöntemler, dahili veri kümelerinde etkileyici bir performans gösterse de, bu veri kümelerinin sınırlı boyutu ve harici doğrulama veya sistematik değerlendirmenin eksikliği, güvenilirliklerini tehlikeye atabilir [ 29 ]. Örneğin, SAMPDI-3D’nin en büyük veri kümesi, eğitim için 463 mutant içeriyordu [ 29 ]. Değerlendirmemize göre, bu SF’lerin çoğu, bilinen bir dizi bağlayıcıyı sıralamakta zorlanıyor (sıralama gücü) ve bazıları aktif bağlayıcıları bağlayıcı olmayanlardan veya zayıf aktif bağlayıcılardan (tarama gücü) bile neredeyse ayırt edemiyor.
Yerel benzeri bağlanma pozlarını yanlış olanlardan ayırt etme yeteneği (yerleştirme gücü), bir SF’yi değerlendirmek için önemli bir kriterdir. Yukarıda belirtilen yöntemler puanlama için karmaşık yapılara ihtiyaç duyar, ancak nükleik asitlerin esnekliği genellikle kristal yapıların bulunabilirliğini sınırlar ve protein-DNA kompleks yapılarını tahmin etmek için yerleştirme tekniklerinin kullanımını gerektirir. Temsili yerleştirme yöntemleri arasında HDOCK [ 30 ], PyDockDNA [ 31 ] ve HADDOCK [ 32 , 33 ] bulunur. Bu arada, AlphaFold [ 34 ] gibi yapay zeka (AI) tabanlı yapı tahmin yöntemleri, protein yapı tahmininde dikkate değer bir başarı göstermiştir ve en son sürümü olan AlphaFold3 [ 35 ], protein-DNA komplekslerini doğrudan dizilerden tahmin edebilir. Bu yöntemler, birden fazla yerleştirme pozunu sıralamak ve filtrelemek için dahili SF’lere sahiptir. SF’lerin yerel benzeri bağlanma pozlarını yanlış olanlardan ayırt etme yeteneği, doğru yapı tahmini ve sonraki bağlanma afinitesi tahmini için çok önemlidir.
Daha güvenilir bir SF geliştirmek için, Protein Veri Bankası’ndan (PDB) [ 36 ] alınan yaklaşık 7000 protein-nükleik asit kompleks yapısından oluşan kapsamlı bir veri seti oluşturduk. Bildiğimiz kadarıyla, bu kadar büyük ölçekli bir yapı veri seti daha önce hiç rapor edilmemiştir ve bu, tahmin modellerinin eğitimi için öncü bir kaynak olarak kullanılabilir ve böylece PDI’ların incelenmesini ilerletebilir. Mevcut PDI SF’lerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için, (1) aynı araştırma grubu tarafından aynı deneysel yöntem kullanılarak belirlenen bağlanma afinitelerine sahip 5 sistem ve toplam ~28000 protein-DNA kompleksi içeren bir tarama seti [ 37 ], (2) 47 bağlı olmayan protein-DNA kompleks yapısı içeren yayınlanmış bir yerleştirme kıyaslaması [ 38 ] ve (3) hem protein mutasyonlarını hem de DNA mutasyonlarını kapsayan ölçülen bağlanma afinitelerine sahip 9 sistem ve ~200 protein-DNA kompleksi içeren bir sıralama seti [ 21 , 39 , 40 , 41 , 42 ] olmak üzere üç doğrulama seti de derledik. Tarama setindeki her bir ligandın bilinen bağlanma afiniteleri nedeniyle, sıralama gücünü değerlendirmek için de kullanılabilir. Bu veri setlerine dayanarak, PDI tahmini için PDIScore adlı derin öğrenme (DL) tabanlı bir yaklaşım sunduk. Model mimarimiz dört ana modülden oluşmaktadır: grafik gösterimi, özellik çıkarma, birleştirme ve karışım yoğunluk ağı (MDN). Nükleik asitlerin proteinlere kıyasla daha yüksek konformasyonel esnekliği göz önüne alındığında, grafik gösterimine daha geniş bir yapısal tanımlayıcı dizisi (11 atom mesafesi ve 20 dihedral açı) kullandık. Özellik çıkarma için, önceki çalışmalarımızda kullanılan tam bağlı grafik dönüştürücüsünün (GT) yerine BigBird [ 44 ] tarafından sağlanan doğrusal küresel dikkat ile genel, güçlü, ölçeklenebilir (GPS) grafiği [ 43 ] kullandık [ 45 , 46 ]. Bu özelliklendirme stratejisi, birkaç bin düğüme sahip grafiklere ölçeklenebilir ve bu da onu bu çalışma için özellikle uygun hale getirir. Protein-küçük molekül etkileşimleriyle karşılaştırıldığında, PDI’lar genellikle daha büyük temas alanlarına sahiptir ve bu, özellik çıkarma sırasında daha fazla düğüm ve kenara sahip daha büyük grafiklerde yansıtılır. MDN modülleri, her kalıntı ile her nükleik asit arasındaki mesafenin olasılık yoğunluk dağılımını öğrenmek için kullanılır. Genel olarak, PDIScore yapı veri kümesi üzerinde eğitilmiş ve tarama, yerleştirme ve sıralama kümelerinde titizlikle test edilmiştir. Bu sayede, deneysel ölçümlerle daha iyi bir korelasyon elde etme ve doğal yapıları tuzak yapılardan ayırt etme becerisini kanıtlamıştır. PDIScore ayrıca, AlphaFold3 için bir yeniden puanlama aracı olarak kullanışlılığını da kanıtlayarak, PDI ile ilgili ilaç tasarımına değerli destek sunmaktadır.
Yapı veri seti, PDB’den (16 Ekim 2023’ten önce) alınan 7108 protein-nükleik asit kompleks yapısından oluşuyordu. Bunlar arasında, 532 protein-DNA kompleksi, modeli ince ayarlamak için PDBbind veritabanından (v2020) [ 47 ] alınan afinite verileriyle etiketlendi ve afinite veri setini oluşturdu. Şekil S1’de gösterildiği gibi , yapı veri setinin dağılımı afinite veri setinin dağılımına oldukça benziyordu. Yapı veri setindeki komplekslerin yaklaşık %86’sı ve afinite veri setindeki komplekslerin yaklaşık %97’si 60’tan az nükleotit içeriyordu. Her iki veri seti de aynı en yaygın dört protein türünü paylaşıyordu: transferaz, transkripsiyon, DNA bağlayıcı protein ve hidrolaz.
Tarama seti, DNA ile bağlı vahşi tip kristal yapıları belirlenmiş olan TBP, Ets1, Egr1, Max ve GR dahil olmak üzere beş protein hedefi için ~28.000 protein-DNA kompleksi içeriyordu (PDB girişleri: sırasıyla 1QNE, 2NNY, 1P47, 1AN2 ve 1R4R). Her bir spesifik protein hedefi için, eşit uzunluktaki DNA dizilerinin bağlanma afiniteleri aynı araştırma grubu tarafından aynı biyolojik deney kullanılarak ölçüldü. Kullanılamayan kristal yapılara sahip mutantlar, ilgili vahşi tipten nokta mutasyonu ile elde edildi veya AlphaFold3 ile tahmin edildi. Nokta mutasyonu için, referans kristal yapıları önce DNA dizisi bilgilerine dayalı olarak Chimera [ 48 ] kullanılarak mutasyona uğratıldı, ardından Rosetta [ 49 ] kullanılarak tüm sistemin en aza indirilmesi sağlandı . Alphafold3 için, DNA ve protein dizileri, ilgili yapıları tahmin etmek için girdi olarak kullanıldı. AlphaFold3’e gömülü SF ile adil bir karşılaştırma sağlamak için, tahmin edilen yapılar enerji minimizasyonu ile işlenmedi. Deneysel bağlanma verilerine göre sıralanan en üstteki %1’lik DNA’lar, belirli bir protein için aktif ligandlar olarak kabul edildi. Diğerleri ise tuzak olarak kabul edildi. Bu setin temel amacı, yaklaşımın tüm kütüphanedeki bu ligandları zenginleştirip zenginleştiremeyeceğini test etmekti. Ayrıca, Egr1 ve Max arasındaki her DNA için bağlanma tercihi mevcuttu ve bu tercihler, yaklaşımın bu tercihleri yeniden üretip üretemeyeceğini tahmin etmek için küçük ölçekli bir ters tarama testi olarak kullanılabilirdi.
Sıralama kümesi, protein ve DNA mutasyonlarını kapsayan farklı mutasyonlardan kaynaklanan bağlanma serbest enerjisindeki (ΔΔG) değişiklikleri yakalamak için her yaklaşımın kabiliyetini değerlendirmek için kullanıldı. Her biri 15’ten fazla mutasyon ΔΔG değeri içeren SAMPDI-3D’nin test kümelerinden sistemler seçtik. Adil bir karşılaştırma sağlamak ve ek veri sağlamak için, SAMPDI-3D’nin eğitim kümelerinde tamamen veya kısmen bulunmayan sistemleri de belirledik, böylece çözülmüş DNA’ya bağlı kristal yapılara sahip CEBPB, MafB, ELK1, ETV5, ERG, Tral, CAP, PadR ve c-Fos-c-Jun dahil olmak üzere dokuz protein bıraktık (PDB girişleri: sırasıyla 1GU4, 2WTY, 1DUX, 4UNO, 4IRI, 2A0I, 1RUN, 5×11 ve 1FOS). İlk beş protein DNA mutasyonlarını içerirken, kalan dört protein protein mutasyonlarını içeriyordu. Yukarıda belirtildiği gibi bilinmeyen yapılar nokta mutasyonu veya AlphaFold3 ile de tahmin edilmiştir.
Grafik gösterimleri
PDIScore’un model mimarisi , grafik gösterimi, özellik çıkarma, birleştirme ve MDN modüllerinden oluşan Şekil 1’de gösterilmiştir . Proteinlerin grafik gösterimleri, protein-küçük molekül etkileşimlerini tahmin etmede etkili olduğunu gösteren önceki çalışmamız RTMScore’dan referans alınmıştır [ 46 ]. Ko-kristalize DNA’nın etrafında 10,0 Å yarıçapında bulunan kalıntılar bağlanma cebi olarak tanımlanırken, diğer kalıntılar bağlanmayla ilgisiz kabul edilerek yapıdan uzaklaştırılmıştır. Daha sonra her bir cep, yönlendirilmemiş bir grafik olarak temsil edilmiştir ( ), düğümler bir cepteki kalıntıları ve kenarlar minimum 10,0 Å’den daha az mesafeye sahip herhangi iki kalıntı arasındaki etkileşimleri temsil etmektedir. Düğümlerin özellikleri, önceki çalışmamızda etkili olduğu gösterilen kalıntı seviyesine dayanmaktadır [ 46 ]. Kenarlar için, proteinin ikincil ve üçüncül yapılarını korumada önemli rol oynayan kovalent olmayan etkileşimleri dikkate aldık. Protein grafiğinin özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir . Özellikle, düğüm özellikleri arasında amino asit türü, öz mesafeler ve her kalıntı için dihedral açılar; kenar özellikleri arasında ise bağlanma durumları, CA-CA mesafeleri, merkezler arası mesafeler ve herhangi iki kalıntı arasındaki maksimum ve minimum mesafeler yer almaktadır.
