Bectas Therapeutics, miyeloid bağımlı bağışıklık baskılanmasını tespit edip hedefleyerek kanser immünoterapilerinin tüm potansiyelini gerçekleştirme misyonuna sahiptir.
Önde gelen kanser araştırmacılarından ve Bectas Therapeutics’in kurucu ortağı Ronald A. DePinho, “İmmünoterapi geliştirmedeki bir numaralı zorluk, doğru hastaları doğru klinik çalışmalara dahil etmektir” dedi.
Bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini yok etmesine yardımcı olan ilaçlar, örneğin T hücrelerindeki programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD1) reseptörü ile tümör hücrelerindeki programlanmış hücre ölümü 1 ligandı 1 (PD1L1) arasındaki immünosüpresif etkileşimi hedef alan immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI’ler), ileri evre kanserli hastaların bir alt grubunda dikkate değer bir etkinlik göstermiştir. Yine de hastaların %75’inden fazlası bu tedavi yaklaşımına yanıt vermemektedir 1 .
Spesifik gen değişiklikleri taşıyan tümörlü hastalara eşleştirilebilen hedefli kanser tedavilerinin aksine, tedaviye başlamadan önce hangi hastaların immünoterapiye yanıt vereceğini ayırt etmek kolay değildir.
DePinho, “Bağışıklık sistemini hedeflemek farklıdır; oldukça uyumludur,” dedi. İmmünoterapiler tarafından bozulduğunda, bağışıklık sistemi baskılanmış bir bağışıklık durumunu koruyan ve tümörlerin büyümeye devam etmesini sağlayan direnç mekanizmalarını tetikleyebilir.
Bireysel hastalarda PD1/PD1L1 inhibitörlerine karşı dramatik ve uzun süreli bir yanıt vermelerini engelleyen kanserlerde ne var? Massachusetts General Hospital Kanser Merkezi’nde klinik araştırma direktörü ve aynı zamanda Bectas Therapeutics’in kurucu ortağı olan Keith Flaherty, 25 yılı aşkın süredir klinik çalışmalarda kanser ilaçlarının hastalar üzerindeki etkilerini karakterize ediyor.
“İlaç yanıtının ve direncinin belirleyicilerini anlamak, yeni nesil terapötiklerin ve kombinasyon terapilerinin geliştirilmesine bilgi sağlamak açısından çok önemlidir” dedi.
Hastaların bağışıklık tepkisinde ilaç direnci biyobelirteçleri
Terapötik baskı altındaki tümör örneklerinin uzunlamasına ve sistematik analizleri, ilaç direnci mekanizmaları ve yanıt biyobelirteçleri hakkında içgörüler sağlamıştır 2 . Bugüne kadar, kanser immünoterapileri büyük ölçüde T hücresi aracılı anti-tümör bağışıklığını uyarmaya odaklanmıştır. Ancak, tedaviye direnci yönlendirmede miyeloid kökenli hücrelerin önemine dair artan kanıtlar nedeniyle, dikkat kemik iliğinde ortaya çıkan ve tümör mikroçevresine alınan bu bağışıklık hücreleri grubuna kaymıştır.
Bağımsız araştırma grupları, miyeloid hücrelerin, hem PD1 inhibitörleriyle tedaviye başlandıktan hemen önce hem de hemen sonra tümör karşıtı bağışıklık tepkilerini baskılamada merkezi bir role sahip olduğunu bildirmiştir 3 , 4 .
Flaherty, “PD1 antikorlarına yanıt vermeyen hastalarda gözlemlenen en yaygın model, küme farklılaşması 8 pozitif (CD8 + ) T hücrelerinin doğrudan tümör karşıtı etki gösterme yeteneğini bozan miyeloid hücrelerin sayısındaki artıştır ” şeklinde açıklıyor.
Tedaviye başladıktan kısa bir süre sonra miyeloid hücreye özgü proteinlerde artış tespit edilebilir ve daha da önemlisi, bu tümörle ilişkili değişiklikler kanda ölçülebilir. Bu, farklı veya ek bir immünoterapiden fayda görme olasılığı olan hastaların kolayca tespit edilmesini mümkün kılar.
Yanıt vermeyenleri etkili terapilerle eşleştirmek
Bectas Therapeutics, ICI’lere karşı miyeloid hücre aracılı dirence karşı monoklonal antikor bazlı tedaviler geliştirmek amacıyla 2022 yılında kuruldu (Şekil 1). Şirketin ürün hattı, her biri hasta seçimi için ICI direncinin miyeloid hücreyle ilişkili bir biyobelirtecini içeren beş hassas immünoterapi programından oluşmaktadır.
Öncü program olan AB001, lökosit immünoglobulin benzeri reseptör alt ailesine odaklanıyor; miyeloid hücrelerin yüzeyindeki iki inhibitör reseptörü aynı anda hedef alıyor; ve 2026’nın ilk yarısında araştırma amaçlı yeni ilaç (IND) başvurusunda bulunma yolunda.
DePinho’nun ekibinin, prostat kanseri fare modelinde miyeloid kaynaklı hücrelerin tümör mikroçevresindeki T hücresi fonksiyonunu baskıladığını göstermesinin üzerinden 10 yıldan fazla zaman geçti 5 . Bu bulgulardan ilham alan Bectas Therapeutics, miyeloid hücre genişlemesi belirtileri gösteren hastalar için sınıfının en iyisi profillere sahip, sınıfının en iyisi terapötikler geliştiriyor.
DePinho, “Antikorlarımız sağlamdır ve ICI’lere iyi yanıt vermeyen insanlaştırılmış modellerde güçlü etkiler ortaya çıkarır,” dedi. Bu modellerde, monoterapi olarak yaklaşık %95 tam yanıt ve ICI’lerle kombinasyon halinde %100 tam yanıt elde ettiler.
Miyeloid bağımlı bağışıklık baskılamanın rolü kanser türlerine göre değişebilse de DePinho, tümör mikroçevresindeki miyeloid hücre reseptörlerini hedeflemenin yalnızca ABD’de yılda 200.000’den fazla hastaya fayda sağlayabileceğinden emin. “Miyeloid hücreler, PD1 yönlendirmeli tedaviye yanıt vermeyen hastaların %50’sinden fazlasında ICI’lere karşı direnci aracılık eden ikincil bağışıklık kontrol noktaları olarak işlev görebilir.”
Bectas tarafından tanımlanan miyeloid kontrol noktalarının birçoğunun otoimmün hastalıkların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunduğu da bilinmektedir. Bectas Therapeutics, hastaların biyobelirteç tanımlı alt gruplarında otoimmün hastalığı düzenlemek için bu kontrol noktalarını hedef alan spesifik antikorları kullanma potansiyelini araştırmaktadır.
Şirket, boru hattını geliştirmeye ve varlıkları etrafında stratejik ortaklıklar kurmaya devam ederken, mevcut tedavilerden yeterince yararlanamayan hastaların sonuçlarını iyileştirmeye daha da yaklaşıyor. Flaherty, “Bectas’ın terapilerinin biyobelirteç odaklı dağıtımı, bağışıklık sisteminin kanseri tedavi etme potansiyelinden tam olarak yararlanma fırsatı sunuyor” diyerek sözlerini tamamladı.
Kaynak ve devamına buradan ulaşabilirsiniz.