Bilim insanları Alzheimer’lı beynin sıklıkla anormal plaklar ve düğümler içerdiğini uzun zamandır biliyor ve son çalışmalar beynin damar sisteminin hastalığın ilerlemesinde oynadığı rolü vurguladı. Ancak onlarca yıldır bu bilgi tam etkili tedavilere dönüştürülemedi. İlerleme eksikliği büyük ölçüde çığır açan bulgulara rağmen nörodejenerasyonun kesin yolunun hala belirsiz olmasından kaynaklanmaktadır.

Şimdi, Alzheimer’s & Dementia’da yayınlanan yeni bir araştırma, Aβ’nin fibrinojene (büyük bir kan proteini) bağlandığında, bozulmaya dirençli anormal pıhtılar oluşturduğunu gösteriyor . Bu pıhtılar, vasküler hasar ve inflamasyonla bağlantılıdır ve bu kompleksin küçük miktarları bile sinaps kaybı, nöroinflamasyon ve kan-beyin bariyeri bozulması gibi erken Alzheimer patolojilerini tetikliyor gibi görünüyor.

Bulgular, vasküler hastalığın nörodejenerasyona katkıda bulunduğuna dair kanıtları güçlendiriyor ve AD hastalarına umut vadeden yeni bir ilaç hedefi olan Aβ/fibrinojen kompleksleri şeklinde umut veriyor.

“Alzheimer beyninde ciddi hasara yol açmak için tek başına daha fazla miktarda Aβ veya fibrinojen gerekir,” diyor Rockefeller’daki Sidney Strickland laboratuvarında araştırma görevlisi olan Erin Norris. “Ancak ikisi bir araya geldiğinde, hasara yol açmak için her birinden yalnızca çok küçük miktarlara ihtiyacınız olur. Aβ ve fibrinojen arasında sinerjik bir etki vardır.”

Sorunu daha da karmaşık hale getiriyor

Strickland’ın Patricia ve John Rosenwald Nörobiyoloji ve Genetik Laboratuvarı, yaklaşık yirmi yıldır Aβ/fibrinojen kompleksini kovalıyor. Laboratuvarın önceki çalışmaları, Aβ’nin fibrinojene bağlandığını ve kompleksi Alzheimer patogenezine bağladığını gösterdi. Sonuçları, nörodejenerasyon ve damar sağlığı arasında bir bağlantı olduğunu öne sürdü; laboratuvarın yıllar önce önerdiği bir zamanlar tartışmalı olan bu iddia, ivme kazandı.

“Sadece yakın zamanda, alanda bir dizi atılımla, insanlar damar sisteminin AD patogenezinde yer aldığına inanmaya başladı,” diyor Norris. “İlk bulgularımızdan bu yana, işlevsiz bir damar sisteminin AD’yi nasıl etkilediğini açıklayan mekanizmaları incelemeye odaklandık.”

Aβ/fibrinojen kompleksini tanımlamak iyi bir başlangıçtı. Ancak etkisinin ölçeği ve kompleksin tek başına Alzheimer’ı tetikleyip tetikleyemeyeceği belirsizliğini koruyordu. Bu yüzden Strickland’ın ekibi, kompleksi laboratuvarda düşük konsantrasyonlarda oluşturmaya ve doğrudan fare beyin dokusu dilimlerine ve canlı fare beyinlerine sokmaya koyuldu. Amaçları, Aβ/fibrinojenin etkilerini ayrıntılı olarak izole etmekti.

Araştırma Görevlisi Elisa Nicoloso Simões-Pires, “Gerçekten hasarı göstermek istedik; pre ve post-sinaptik terminallerin tam olarak nasıl zarar gördüğünü yakından incelemek istedik” diyor.

Buldukları şey, her bir bileşenin tek başına, artan miktarlarda bile olsa, çok fazla hasara yol açmadığı, düşük Aβ/fibrinojen seviyelerinin birleşiminin sinapslar için toksik olduğu ve nöroinflamasyon ve kan-beyin bariyerinin bozulması gibi Alzheimer hastalığının birçok ayırt edici özelliğine neden olduğuydu. Kompleksin, Aβ’nin fibrinojene bağlanmasını engelleyen ve zararlı etkileri azaltan antikorlar kullanılarak suçlanacağını doğruladılar.

“Proteinler tek başına bunu yapmasa da, kompleksin aslında kan-beyin bariyeri sızıntısına neden olduğunu gösterdik,” diyor Simões-Pires. “Kan-beyin bariyerinin bozulması, kan proteinlerinin beyne geçmesine izin veriyor ve bu da ek zarara yol açıyor.”

Yeni bir ilaç hedefi

Çalışmanın güçlü yanlarından biri, hem beyin dilimlerini hem de canlı fareleri içermesiydi. Norris, “Bu, hem in vitro hem de in vivo bir projeydi ve her ikisi de aynı sonucu veriyordu,” diyor. “Aynı şeyi kültürde ve canlı bir organizmada gösterebildiğimizde sonuçlarımıza çok daha fazla güveniyoruz.” Ekip, daha sonra mekanizmayı araştırmayı planlıyor: Bu kompleks neden bu kadar çok soruna yol açıyor?

Klinik çıkarımlar da olabilir, çünkü çalışma, Aβ/fibrinojen kompleksinin küçük miktarlarının bile bilişsel semptomlar ortaya çıkmadan çok önce Alzheimer hastalığının özelliklerini tetikleyebileceğini öne sürüyor. Örneğin, komplekse maruz kalan fareler, semptomlar ortaya çıkmadan yıllar önce Alzheimer’ı tespit etmek için insanlarda kullanılan bir biyobelirteç olan fosfo-tau181’in de yüksek seviyelerini gösterdi. Bu sonuç, mevcut çalışmanın AD ilerlemesinin en erken evrelerini taklit ettiği ve kompleksin kendisini hedef alan erken müdahalenin bunu geciktirebileceği veya önleyebileceği olasılığını ortaya koyuyor.

Alzheimer’a birçok mekanizma katkıda bulunsa da, ekip bu özel yolun daha fazla ilgiyi hak ettiğine inanıyor. Simões-Pires, “Bu basit bir hastalık değil,” diyor. “Birçok başka faktör nörotoksisiteye neden olabilir ve bu kompleks oluşumunu engellemenin AD’yi iyileştireceğini kesinlikle önermiyoruz. Ancak belki de bu kompleksi hedeflemek bazı patolojileri hafifletebilir ve diğer terapilerle birlikte kullanıldığında daha da etkili olabilir.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.