Yalnızca belirli hücre türlerinde genleri açmanın veya kapatmanın güçlü ve hassas yeni yolu

Özet:
Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sağlıklı memeli hücrelerinde gen ekspresyonunu başarılı bir şekilde kontrol edebilen sentetik moleküller tasarlayan üretken yapay zekanın bildirilen ilk örneğini işaret ediyor. Kavram kanıtı olarak, çalışmanın yazarları yapay zekadan bazı hücrelerde flüoresan bir protein için kodlayan bir geni aktive eden ve gen ekspresyon kalıplarını değişmeden bırakan sentetik fragmanlar tasarlamasını istedi. Parçaları sıfırdan yarattılar ve dizinin rastgele konumlarda genomla kaynaştığı fare kan hücrelerine bıraktılar. Deneyler tam olarak tahmin edildiği gibi çalıştı ve bir hücreye talimat vermek ve benzeri görülmemiş bir doğrulukla nasıl geliştiklerini ve davrandıklarını yönlendirmek için yeni stratejilerin önünü açtı.

Bugün Cell dergisinde yayınlanan bir çalışma, sağlıklı memeli hücrelerinde gen ekspresyonunu başarılı bir şekilde kontrol edebilen sentetik moleküller tasarlayan üretici yapay zekanın bildirilen ilk örneğini işaret ediyor. Genomik Düzenleme Merkezi’ndeki (CRG) araştırmacılar, daha önce doğada görülmemiş DNA düzenleyici dizilerini hayal eden bir yapay zeka aracı yarattı. Modele özel kriterlerle sentetik DNA parçaları oluşturması söylenebilir, örneğin: ‘bu geni kırmızı kan hücrelerine dönüşecek ancak trombositlere dönüşmeyecek kök hücrelerde açın.’

Model daha sonra belirli hücre türlerinde gerekli olan gen ekspresyon kalıpları için hangi DNA harflerinin (A, T, C, G) kombinasyonunun gerekli olduğunu tahmin eder. Araştırmacılar daha sonra yaklaşık 250 harfli DNA parçalarını kimyasal olarak sentezleyebilir ve hücrelere dağıtılmak üzere bir virüse ekleyebilir.

Kavram kanıtı olarak, çalışmanın yazarları yapay zekadan bazı hücrelerde flüoresan bir protein için kodlayan bir geni aktive eden ve gen ekspresyon kalıplarını değişmeden bırakan sentetik fragmanlar tasarlamasını istedi. Parçaları sıfırdan yarattılar ve dizinin rastgele konumlarda genomla kaynaştığı fare kan hücrelerine bıraktılar. Deneyler tam olarak tahmin edildiği gibi çalıştı.

“Potansiyel uygulamalar çok büyük. Bu yazılım yazmak gibi ama biyoloji için, bize bir hücreye talimat vermenin ve benzeri görülmemiş bir doğrulukla nasıl geliştiklerini ve davranışlarını yönlendirmenin yeni yollarını sunuyor,” diyor Dr. Barselona’daki Genomik Düzenleme Merkezi’nde (CRG) çalışmayı yürüten çalışmanın ilk yazarı Robert Frömel.

Çalışma, gen terapisi geliştiricilerinin yalnızca ayarlanması gereken hücrelerde veya dokularda genlerin aktivitesini artırması veya sönümlemesi için yeni yollara yol açabilir. Ayrıca, bir hastanın genlerini ince ayar yapmak ve tedavileri daha etkili hale getirmek ve yan etkileri azaltmak için yeni stratejilerin önünü açar.

Çalışma, üretken biyoloji alanında önemli bir dönüm noktasıdır. Bugüne kadar, alandaki ilerlemeler protein tasarımına büyük ölçüde fayda sağlayarak bilim insanlarının her zamankinden daha hızlı bir şekilde tamamen yeni enzimler ve antikorlar yaratmasına yardımcı oldu. Bununla birlikte, birçok insan hastalığı, asla mükemmel bir protein ilaç adayı olmayabilecek hücre tipine özgü hatalı gen ekspresyonundan kaynaklanır.

Gen ekspresyonu, genleri açıp kapatan küçük DNA parçaları olan arttırıcılar gibi düzenleyici unsurlar tarafından kontrol edilir. Hatalı gen ekspresyonunu düzeltmek için araştırmacılar, ihtiyaçlarını karşılayan doğal olarak var olan geliştiricileri arayan genomları tarayabilir ve kendilerini evrimin ürettiği dizilerle sınırlayabilirler.

Yapay zeka tarafından oluşturulan geliştiriciler, doğanın henüz icat etmediği ultra seçici anahtarların tasarlanmasına yardımcı olabilir. Sağlıklı hücrelerde istenmeyen etkilerden kaçınan tedaviler oluşturmak için çok önemli olan bir ince ayar seviyesi olan belirli hücre türlerinde gereken açma/kapama modellerine tam olarak sahip olacak şekilde tasarlanabilirler.

Bununla birlikte, yapay zeka modellerinin geliştirilmesi, geliştiriciler için tarihsel olarak eksik olan çok sayıda yüksek kaliteli veri gerektirir. “Biyoloji için bir dil modeli oluşturmak için, hücrelerin konuştuğu dili anlamanız gerekir. Tamamen yeni kelimeler ve cümleler oluşturabilmemiz için bu dilbilgisi kurallarını geliştiriciler için deşifre etmeye karar verdik,” diye açıklıyor Dr. Lars Velten, çalışmanın muhabir yazarı ve Genomik Düzenleme Merkezi’nde (CRG) araştırmacı.

Çalışmanın yazarları, kan oluşumunun laboratuvar modelleri ile binlerce deney yaparak yapay zeka modellerini oluşturmak için büyük miktarda biyolojik veri oluşturdu. Hem arttırıcıları hem de transkripsiyon faktörlerini, proteinleri de gen ekspresyonunu kontrol etmede rol oynadılar.

Şimdiye kadar, arttırıcıları ve transkripsiyon faktörlerini inceleyen bilim adamları, çalışmaları daha kolay olduğu için tipik olarak kanser hücre hatlarını kullandılar. Araştırmacılar, insan biyolojisini daha temsil ettiği için bunun yerine sağlıklı hücrelerle çalıştılar. Çalışmaları, bağışıklık sistemimizi ve kan hücresi üretimimizi şekillendiren ince mekanizmaları ortaya çıkarmaya yardımcı oldu.

Beş yıl boyunca ekip, her biri 38 farklı transkripsiyon faktörü için bağlanma bölgelerinin farklı düzenlemelerini ve güçlerini test etmek üzere dikkatlice tasarlanmış 64.000’den fazla sentetik arttırıcıyı sentezledi. Bugüne kadar kan hücrelerinde inşa edilmiş en büyük sentetik arttırıcı kütüphanesidir.

Hücrelere yerleştirildikten sonra ekip, her bir sentetik güçlendiricinin kan hücresi gelişiminin yedi aşamasında tam olarak ne kadar aktif hale geldiğini takip etti. Birçok arttırıcının bir hücre türünde genleri aktive ederken, başka bir hücredeki genleri bastırdıklarını keşfettiler.

Çoğu geliştirici, gen aktivitesini yukarı veya aşağı çeviren bir ses kadranı gibi çalıştı. Şaşırtıcı bir şekilde, bazı kombinasyonlar açma/kapama anahtarları gibi davrandı. Bilim adamları buna “negatif sinerji” diyorlar, bu da genellikle bir geni tek tek açan iki faktörün, birlikte ortaya çıktıklarında o geni etkili bir şekilde kapatabileceği anlamına geliyor.

Deneylerden elde edilen veriler, makine öğrenimi modelinin tasarım ilkelerini belirlemede çok önemliydi. Model, her bir sentetik arttırıcının gerçek hücrelerdeki gen aktivitesini nasıl değiştirdiğine dair yeterli ölçüme sahip olduktan sonra, bu arttırıcılar doğada hiç var olmamış olsa bile, açık/kapalı sonuçlar veren yeni tasarımları tahmin edebilir.

Çalışma, bir teknolojinin daha büyük ölçekli araştırmaya başlamadan önce pratikte çalışıp çalışamayacağını belirlemek için tasarlandı. Araştırmacılar sadece yüzeyi çizdiler. Hem insanlar hem de fareler, genomlarını düzenleyen tahmini 1.600 transkripsiyon faktörüne sahiptir.

Çalışma, Lars Velten’in Genomik Düzenleme Merkezi’ndeki araştırma grubunun üyeleri olan Lars Velten, Robert Frömel, Julia Rühle, Aina Bernal Martínez, Chelsea Szu-Tu ve Felix Pacheco Pastor tarafından gerçekleştirildi. CRG ve EMBL-Barcelona arasında ortak bir girişim olan Barcelona Collaboratorium’dan Rosa Martinez Corral da katıldı. Araştırma, Avrupa Birliği’nden bir ERC Başlangıç Hibesi ve İspanya Ulusal Araştırma Ajansı’nın bir hibesi ile finanse edildi.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.