Bakterilerde yeni tanımlanan bir anti-viral savunma sistemi, mRNA’yı kimyasal olarak değiştirerek yeni bir mekanizma yoluyla enfeksiyonu önlüyor.

İnsanlar ve diğer karmaşık çok hücreli organizmalar gibi, tek hücreli bakteriler de hastalanabilir ve viral enfeksiyonlarla savaşabilir. Bakteriyel bir virüs, dünyadaki en yaygın yaşam formlarından biri olan bir bakteriyofaj veya daha basit bir ifadeyle faj tarafından oluşturulur. Fajlar ve bakteriler sürekli bir savaş içindedir, virüs bakterinin savunmasını aşmaya çalışırken bakteri kendini korumak için yeni yollar bulmak için yarışır.

Bu anti-faj savunma sistemleri dikkatli bir şekilde kontrol ediliyor ve ihtiyatlı bir şekilde yönetiliyor; uykudalar ancak her zaman saldırıya hazırlar.

MIT Biyoloji Bölümü’ndeki Laub Laboratuvarı’ndan  Nature’da  yakın zamanda yayınlanan  yeni açık erişimli araştırma, bakterilerdeki bir anti-faj savunma sistemi olan CmdTAC’ı karakterize etti. CmdTAC, proteinleri üretmek için kullanılan tek iplikli genetik kodu, haberci RNA’yı değiştirerek viral enfeksiyonu önler.

Bu savunma sistemi, faj enfeksiyonunu, viral fajın kendi amaçları için konakçının makinesini ele geçirdiği bir aşamada tespit eder. Yok olma karşısında, talihsiz bakteri, çeviriyi durduracak, yeni proteinlerin yaratılmasını önleyecek ve enfeksiyonu sonlandıracak bir savunma sistemini harekete geçirir — ancak bu süreçte kendini mahveder.

“Bakteriler bir grup halindeyken, birbirlerine bağlı olmayan çok hücreli bir organizma gibidirler. Bir hücrenin, diğer bir özdeş hücreyi kurtarmak için kendini öldürmesi evrimsel olarak faydalı bir stratejidir,” diyor çalışmanın ortak yazarı ve doktora sonrası araştırmacı Christopher Vassallo. “Bunun kendini feda etmek gibi olduğunu söyleyebilirsiniz: Bir hücre diğer hücreleri korumak için ölür.”

mRNA’yı değiştirmekten sorumlu enzime ADP-riboziltransferaz denir. Araştırmacılar bu enzimlerden yüzlercesini karakterize ettiler — birkaçının DNA veya RNA’yı hedef aldığı bilinse de, bir avuç kadarı hariç hepsi proteinleri hedef alıyor. Bu, bu enzimlerin hücreler içinde mRNA’yı hedef alarak karakterize edildiği ilk seferdir.

Anti-faj savunmasına ilişkin anlayışın genişletilmesi

Ortak ilk yazar ve lisansüstü öğrencisi Christopher Doering, araştırmacıların anti-faj savunma sistemlerinin çeşitliliğinin ve karmaşıklığının genişliğini ancak son on yılda takdir etmeye başladıklarını belirtiyor. Örneğin, tıptan tarıma her alanda kullanılan bir teknik olan CRISPR gen düzenlemesi, bakteriyel CRISPR-Cas9 anti-faj savunma sistemi üzerine yapılan araştırmalara dayanmaktadır.

CmdTAC, toksin-antitoksin sistemi adı verilen yaygın bir anti-faj savunma mekanizmasının bir alt kümesidir. Bir TA sistemi tam da budur: ilişkili bir antitoksin tarafından etkisiz hale getirilen hücrenin süreçlerini öldürebilen veya değiştirebilen bir toksin.

Bu TA sistemleri tanımlanabilse de — toksin tek başına ifade edilirse hücrenin büyümesini öldürür veya engeller; toksin ve antitoksin birlikte ifade edilirse toksin nötralize olur — bu sistemleri aktive eden durumların dizisini karakterize etmek yoğun çaba gerektirir. Ancak son yıllarda birçok TA sisteminin anti-faj savunması olarak hizmet ettiği gösterilmiştir.

Viral savunma sistemini anlamak için iki genel soruya cevap verilmesi gerekir: Bakteriler enfeksiyonu nasıl tespit eder ve nasıl tepki verirler?

Enfeksiyon tespiti

CmdTAC, ek bir element içeren bir TA sistemidir ve üç bileşen genellikle kararlı bir kompleks halinde bulunur: toksik CmdT, antitoksin CmdA ve şaperon adı verilen ek bir bileşen olan CmdC.

Fajın koruyucu kapsid proteini mevcutsa, CmdC, CmdT ve CmdA’dan ayrılır ve bunun yerine faj kapsid proteiniyle etkileşime girer. Makalede özetlenen modelde, şaperon CmdC, bu nedenle, bir enfeksiyon meydana geldiğinde bunu tanımaktan sorumlu olan sistemin sensörüdür. Faj  genomunu koruyan kapsid gibi yapısal proteinler, bol miktarda bulundukları ve faj için gerekli oldukları için yaygın bir tetikleyicidir.

CmdC’nin ayrılması nötralize edici antitoksin CmdA’nın parçalanmasına neden olur ve bu da ölümcül işini yapmak üzere toksin CmdT’nin serbest kalmasına yol açar. 

Serbest dolaşan toksisite

Araştırmacılar hesaplamalı araçlar tarafından yönlendiriliyordu, bu yüzden CmdT’nin diğer benzer enzimlere olan benzerlikleri nedeniyle muhtemelen bir ADP-riboziltransferaz olduğunu biliyorlardı. Adından da anlaşılacağı gibi, enzim hedefine bir ADP ribozu aktarır.

CmdT’nin belirli bir dizi veya pozisyonla etkileşime girip girmediğini belirlemek için, tek zincirli RNA’nın kısa dizilerinin bir karışımını test ettiler. RNA’nın dört bazı vardır: A, U, G ve C ve kanıtlar, enzimin GA dizilerini tanıdığını gösteriyor.

mRNA’daki GA dizilerinin CmdT modifikasyonu, bunların çevirisini engeller. Yeni proteinlerin yaratılmasının durdurulması, enfeksiyonu sonlandırır ve fajın konakçının ötesine yayılarak diğer bakterileri enfekte etmesini önler.

Vassallo, “Bu sadece yeni bir bakteri bağışıklık sistemi türü değil, aynı zamanda söz konusu enzim daha önce hiç görülmemiş bir şey yapıyor: mRNA’nın ADP-ribsolasyonu” diyor.

Makalede anti-faj savunma sisteminin ana hatları ana hatlarıyla belirtilmiş olsa da, CmdC’nin kapsid proteiniyle nasıl etkileşime girdiği ve GA dizilerinin kimyasal modifikasyonunun translasyonu nasıl engellediği belirsizdir.

Bakterilerin ötesinde

Daha geniş bir açıdan bakıldığında, faj karşıtı savunmayı araştırmak, Laub Laboratuvarı’nın bakterilerin nasıl işlev gördüğü ve evrimleştiğini anlama genel hedefiyle örtüşüyor; ancak bu sonuçların bakterilerin ötesinde daha geniş etkileri olabilir.

Kıdemli yazar  Michael Laub , Salvador E. Luria Profesörü ve Howard Hughes Tıbbi Enstitüsü Araştırmacısı, ADP-riboziltransferazın insan hücreleri de dahil olmak üzere ökaryotlarda homologları olduğunu söylüyor. Bunlar iyi çalışılmamış ve Laub Laboratuvarı’nın araştırma konuları arasında değil, ancak viral enfeksiyona yanıt olarak yukarı regüle edildikleri biliniyor.

Laub, “Organizmaların kendilerini viral enfeksiyona karşı savunmak için kullandıkları çok sayıda farklı ve havalı mekanizma var,” diyor. “Bakterilerin kendilerini savunma biçimleri ile insanların kendilerini savunma biçimleri arasında bazı benzerlikler olabileceği fikri cezbedici bir olasılık.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.