Orak hücre hastalığı, dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen, giderek büyüyen bir sağlık yüküdür. Klinik gözlem ve laboratuvar çalışmaları, fetal hemoglobin düzeyleri yüksek olan bireylerde orak hücre hastalığının şiddetinin arttığını göstermiştir. Klinik şiddeti azaltmak için yeterli fetal hemoglobini indüklemek için ek farmakolojik ajanlar karşılanmamış bir tıbbi ihtiyaçtır. Son zamanlarda, peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör γ koaktivatörü-1α’nın (PGC-1α) yukarı regülasyonunun, insan primer eritroblastlarında fetal hemoglobin sentezini indükleyebileceğini bulduk. Burada, küçük bir molekül olan SR-18292’nin, insan eritroid hücrelerinde, β globin maya yapay kromozom farelerinde ve orak hücre hastalığı farelerinde fetal hemoglobin ekspresyonunun artmasına yol açan PGC-1α’yı arttırdığını bildiriyoruz. SR-18292 ile tedavi edilen orak farelerde, orak kırmızı kan hücreleri önemli ölçüde azalır ve hastalık komplikasyonları hafifletilir. SR-18292 veya sınıfındaki ajanlar, orak hücre hastalığı için umut verici bir ek terapötik olabilir.

Orak hücre hastalığı (SCD), orak hemoglobini (HbS; α kodlayan yetişkin β-globin genindeki tek bir yanlış anlamlı mutasyondan kaynaklanır

^S₂). Deoksijene HbS, kırmızı kan hücresine (RBC) zarar veren polimerler oluşturma eğilimindedir ve hemolitik anemi, vazo-oklüzyon ve ilerleyici multiorgan hasarı ile akut ve kronik ağrıya neden olur ve bunların tümü erken mortaliteye yol açar (1-3). Klinik, epidemiyolojik ve genetik çalışmalar, fetal hemoglobinin (HbF; α

₂) SCD semptomlarını hafifletir çünkü HbF, HbS’yi seyreltir ve polimerizasyonunu doğrudan bozar (4-6). Eritroid progenitörlerinde HbF’yi arttırmanın etkili yollarının belirlenmesi uzun yıllardır takip edilmektedir (7). Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), SCD’yi tedavi etmek için üç yeni ilacı onaylamış olsa da, hiçbiri HbF’yi hedeflemez. Voxelotor, hemoglobin-oksijen afinitesini artırarak deoksi-HbS polimerizasyonunu inhibe eder; l-glutamin ve crizanlizumab, deoksi-HbS polimerizasyonunun akış aşağısındaki SCD patofizyolojisini hedefler (8). Şu anda, SCD’yi tedavi etmek için bakım standardı, FDA onaylı tek HbF indükleyici ilaç olan hidroksiüredir (HU). Bununla birlikte, AKÖ’lü yetişkin hastalar, hastalıkları üzerinde derin bir etkiye sahip olabilecek küçük çocuklarda elde edilenlere yaklaşan HbF seviyeleri ile HU’ya nadiren yanıt verirler (9). Diğerleri, 5-azasitidin, 5-aza-2′-deoksisitidin ve bütirat gibi HbF indükleyicilerinin sınırlı etkinliğe sahip olduğunu veya toksik olduğunu bildirmiştir (4, 10). Hastaları hücresel terapötiklerin mevcut yinelemelerinin zorluklarına maruz bırakmayan ek etkili, güvenli ve yaygın olarak bulunan HbF indükleyici ilaçlar, SCD’yi tedavi etmek için karşılanmamış bir ihtiyaçtır.Peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör γ (PPARγ) koaktivatörü-1α veya PGC-1α, ilk olarak kahverengi yağda PPARγ ile etkileşime giren bir protein olarak bulundu (11). PGC-1α, çeşitli sinyal yollarının düzenlenmesinde anahtar faktörler olan bir koaktivatör protein ailesine aittir (12-15). Karaciğer, nöronlar ve kas (16-18) üzerindeki etkilerine ek olarak, son kanıtlar PGC-1α’nın eritroid hücrelerin olgunlaşmasında ve hayatta kalmasında da önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Fetal globin genlerine sahip olmayan farelerde, PGC-1α fonksiyon kaybı mutantları bodur ve anemikti. Embriyonik εy- ve βh1-globin genlerinin ekspresyonu azaldı. Ayrıca, PGC-1α nükleer reseptörler testiküler reseptör 2/4 (TR2/TR4) ile etkileşime girerek globin gen transkripsiyonel aktivasyonunu başlatmıştır (19, 20). PGC-1α’nın zorla aşırı ekspresyonu SCD farelerinden kemik iliği hücrelerinde adenovirüs enfeksiyonu ile in vitro insan fetal γ-globin genlerinin (HBG1 ve HBG2, birlikte HBG olarak anılır) ve εy-globinin yanı sıra βh1-globin geninin, murin fetal globin analogunun önemli ölçüde artmasına neden oldu (21). İnsan CD34 hücrelerinde, küçük moleküllü bir PGC-1α aktivatörü olan ZLN005, PGC-1α’yı yukarı regüle edebilir ve HbF sentezini artırabilir (22).

⁺Burada, PGC-1α’nın başka bir küçük moleküler modülatörü olan SR-18292’nin (23), insan CD34 hematopoietik kök ve progenitör hücrelerinde PGC-1α ve γ-globin genlerinin ekspresyonunu arttırdığını gösteriyoruz. CD34 hücrelerinden türetilen HbF pozitif hücrelerin (F hücreleri) sayısı artmıştır. SR-18292 ile tedavi edilen insan β-globin maya yapay kromozomu (β-YAC) transgenik fareler ve SCD fareleri, artmış HBG mRNA ekspresyonu, HBG proteini ve F hücre sayıları sergiledi. SR-18292 ile tedavi edilen SCD farelerinin periferik kanında geri dönüşümsüz olarak oraklı RBC’ler ve retikülositler önemli ölçüde azalmıştır. Bu, azalmış hemoliz, azalmış splenomegali ve daha az organ nekrozu ile ilişkilendirildi. Bu sonuçlar, PGC-1α aktivitesinin veya düzenlediği sinyal yollarının modüle edilmesinin, AKÖ’lu hastalara terapötik olarak fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. Bulgularımız, bu yola yönelik daha etkili HbF artırıcı terapötikler geliştirmek için ilk prensip kanıtını sağlar.

⁺⁺

PGC-1α agonizması orak hücre hastalığında fetal hemoglobini indükler ve orak hücre hastalığında orak önleyici etkiler gösterir | Bilimdeki Gelişmeler (science.org): PGC-1α agonizması fetal hemoglobini indükler ve orak hücre hastalığında orak önleyici etkiler gösterir.