Sitrat, nöronların metabolizması ve gelişimi için gereklidir. SLC13A5 adı verilen bir membran taşıma proteini bu süreçte merkezi bir rol oynar ve daha önce özellikle şiddetli bir epileptik ensefalopati formuyla ilişkilendirilmiştir. Yakın zamanda tamamlanan RESOLUTE ve REsolution amiral gemisi projelerinden elde edilen verilere dayanarak, CeMM’deki bilim insanları membran taşıyıcısı SLC13A5’in işlevini ve yapısını kapsamlı bir şekilde incelemiş ve 38 mutant varyantı deneysel olarak araştırmıştır. Science Advances’ta (DOI 10.1126/sciadv.adx3011) yayınlanan bulguları, bu hastalığın mekanizmalarına yeni ışık tutmuş ve epilepsi ve diğer bozukluklar üzerine daha fazla araştırma için temel oluşturmuştur.
Sitrik asidin negatif yüklü iyonu olan sitrat, her hücrenin metabolizmasında önemli bir bileşendir. Genellikle hücresel metabolizmanın “merkezi” olarak adlandırılan sitrik asit döngüsünde, organik maddeler kimyasal enerji üretmek için parçalanırken, aynı zamanda yağ asitlerinin biyosentezi ve inflamasyon ve hücre gelişiminde rol oynayan kritik sinyal molekülleri için çeşitli öncüller üretir.
Nöronlarda sitrat özellikle önemli bir rol oynar. Sözde “nöromodülatör” olarak nöronal aktiviteyi etkiler ve bu nedenle beyin omurilik sıvısında nispeten yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Buna göre nöronlar sitrat alımını kolaylaştırmak için yüksek seviyelerde SLC13A5 taşıyıcısı ifade eder. Bu taşıyıcı tam olarak işlevsel olmadığında, SLC13A5 Sitrat Taşıyıcı Bozukluğuna yol açabilir – beyin gelişimi bozukluğuyla ilişkili ciddi bir epilepsi türü (bilimsel olarak gelişimsel epileptik ensefalopati, DEE olarak adlandırılır). Bu durum SLC13A5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Ancak şimdiye kadar hangi mutasyonların dahil olduğu, taşıyıcının moleküler işlevini nasıl etkiledikleri ve hastalığın ilerlemesini nasıl etkiledikleri hakkında çok az şey biliniyordu.
On bin mutasyon analiz edildi
Bu bilgi boşluğunu gidermek için Avusturya Bilimler Akademisi’nin CeMM Moleküler Tıp Araştırma Merkezi’ndeki bilim insanları, “derin mutasyon taraması” (DMS) adı verilen bir teknik uygulayarak, yaklaşık on bin farklı genetik mutasyonun SLC13A5 taşıyıcı proteininin işlevi üzerindeki etkisini analiz ettiler. Veri seti, protein stabilitesinin hesaplamalı analizleriyle daha da zenginleştirildi ve deneysel araştırma için 38 mutasyona uğramış SLC13A5 varyantı seçildi. Bu yaklaşım, hastalığın ortaya çıkışıyla bağlantılı birkaç moleküler mekanizmayı ortaya çıkardı. Bunlar arasında nöronlardaki taşıyıcı üretim seviyelerindeki farklılıklar, hücre zarındaki kesin lokalizasyonları ve sitrat taşımanın gerçek oranı yer alıyordu.
“Bu sonuçlarla, SLC13A5 taşıyıcısının hastalığa neden olan varyantlarını tanımlayabildik ve karakterize edebildik,” diye açıklıyor çalışmanın ana bulgularını özetleyen ortak ilk yazar Wen-An Wang. “Ek olarak, mutant varyantları hesaplamalı olarak analiz ederek, farklı konformasyonlarda protein stabilitesini değerlendirdik ve tüm varyantlar için bir evrimsel koruma puanı oluşturduk,” diye ekliyor Şili’deki Valparaíso Üniversitesi’nde çalışan ortak ilk yazar Evandro Ferrada.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.