Sinir sistemi kanser biyolojisinde önemli bir role sahiptir ve patolojik araştırmalar tümör içi sinir yoğunluğunu metastazla ilişkilendirmiştir
. Ancak kanserle ilişkili nöronların ve sinir-kanser arayüzündeki iletişim kanallarının kesin etkisi yeterince anlaşılmamıştır. Kemirgenlerde ve insanlarda yapılan önceki kanser denervasyon modelleri sinirlere güçlü kanser bağımlılığını vurgulamıştır ancak sinir aracılı kanser saldırganlığını yönlendiren altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir. Burada kanserle ilişkili nöronların mitokondrileri kanser hücrelerine aktararak kanser metabolik plastisitesini artırdığını gösteriyoruz.
Meme kanseri denervasyonu ve sinir-kanser kokültür modelleri nöronların tümör enerjetiğini önemli ölçüde iyileştirdiğini doğruladı. Kanser hücreleriyle kokültüre edilen nöronlar metabolik yeniden programlamaya uğrar ve bunun sonucunda mitokondriyal kütle artar ve ardından mitokondriler bitişik kanser hücrelerine aktarılır. Alıcı hücrelerin kaderini tam olarak izlemek için, alıcı kanser hücrelerini ve yavrularını kalıcı olarak etiketleyen hücre-hücre mitokondriyal transferin bir muhabiri olan MitoTRACER’ı geliştirdik. Birincil tümörlerde nöronal mitokondri edinen kanser hücrelerinin soy hattı izleme ve kader haritalaması, yayılmayı takiben metastatik bölgelerde seçici zenginleşmelerini ortaya koydu. Toplu olarak, verilerimiz birincil tümörlerdeki nöronlardan mitokondri alan kanser hücrelerinin gelişmiş metastatik yeteneklerini vurgulayarak, sinir sisteminin kanser metabolizmasını ve metastatik yayılmayı nasıl desteklediğine dair yeni ışık tutuyor.
Kanser plastisitesi, kanser heterojenliğinde ve adaptif fenotiplerin ortaya çıkmasında önemli bir role sahiptir 4 . Kanser hücreleri genellikle enerji için glikolize güvense de, çok sayıda çalışma, oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) dahil olmak üzere metabolizmalarını değişen ortamlara uyarladıklarını göstermektedir. Kanser hücrelerinin metabolik plastisitesi, kanser hücrelerinin metastatik kaskadda etkili bir şekilde gezinmesini sağlayarak kanser ilerlemesi için giderek daha önemli olarak kabul edilmektedir 5 , 6 . Kanser metabolik plastisitesi üzerine yapılan çalışmalar, öncelikle hücrelerin metabolik programlarını değiştirdiği ve metabolik enzimleri düzenleyerek ve alternatif substratları uyarlayarak metabolik yeniden kablolama gerçekleştirdiği hücre-özerk mekanizmalara odaklanmıştır. Metabolik plastisitenin otonom olmayan mekanizmaları daha az anlaşılmıştır ve kanser mikroçevresinde karmaşık etkileşimleri içerebilir 7 . Örneğin, fibroblastlar ve bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere stromal hücreler, kanserin metabolik yeniden programlanmasına katkıda bulunan çeşitli metabolitleri, büyüme faktörlerini ve sitokinleri paylaşabilir 8 . Genel olarak, kanser hücrelerinin metabolik plastisitesinin hücre-özerk olmayan mekanizmaları hala belirsizdir ve metastatik yayılmayı önlemede umut verici hedefler sunabilir.
Birçok kanser innerve edilir ve son yıllarda kanser nörobiyolojisi önemli ilgi görmüştür 1 . Sinir sisteminin çeşitli kanserlerdeki etkisini inceleyen çalışmalar, kanser saldırganlığını kontrol etmede kanser infiltre eden nöronların kritik bir rol oynadığını belirlemiştir; buna doğrudan metabolik etkileşimler yoluyla kanser hücresi metabolizmasını desteklemek de dahildir 1 , 9 . Kanserli hastalarda yapılan patolojik analizler kanser innervasyonunu sürekli olarak olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendirmiştir ve tümör içi sinirlerin hedefli ablasyonu, dokuya özgü bir şekilde kanser büyümesini baskılayabilir 1 , 10 , 11 , 12 . Kanser mikroçevresinin nöronal bileşeni, perinöral invazyon yoluyla önceden var olan sinirlerin toplanması veya kanser nörogenezi yoluyla kanser stroması içinde sinirlerin de novo oluşumu yoluyla ortaya çıkabilir 13 , 14 . İnsan prostat kanserinde sinir çekilmesi, bozulmuş tümör büyümesi ve metabolizmayı gösterdi ve kemirgen ve insan türlerinde sinirsizleştirilmiş kanserlerin metabolomik analizi, aşağı düzenlenmiş mitokondriyal metabolizmaları ve kanser hücrelerinin daha glikolize bağımlı bir enerji üretimine geçişiyle karakterize edilen bozulmuş metabolik verimliliği ortaya koydu 2 . Genel olarak, birleşen kanıtlar sinirsizleştirilmiş kanserin sinir çekilmesinden aktif olarak muzdarip olduğunu ve bunun da enerjik metabolizmaları üzerinde baskın bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir 1 , 15 . Bu çalışmalar, kanserin sinirlere olan metabolik bağımlılığını gösterdi ve sinir-kanser arayüzünde etki eden metabolik destek mekanizmalarının varlığını öne sürdü. Ancak, bunların doğası bilinmemektedir ve sinirlerin kanser hücrelerine sağladığı metabolik desteğin anlaşılmasında kritik bir boşluğu temsil eden bu mekanizmaları karakterize etmek, bu çalışmanın odak noktasıdır.
Burada meme kanseri hücrelerinin sinirlere metabolik bağımlılığını gösteriyoruz. Ortogonal in vitro ve in vivo yöntemleri kullanarak nöronlar ve kanser hücreleri arasında mitokondri transferlerinin yaygınlığını gözlemledik. Alıcı hücrelerin kaderini izlemek için, donör hücrelerden mitokondri alan kanser hücrelerini kalıcı olarak işaretleyen bir genetik muhabir olan MitoTRACER’ı geliştirdik. Yaklaşımımız, nöron kaynaklı mitokondrilerin kanser hücresi metabolik kapasitesini, kök hücreliğini ve metastatik stres faktörlerine karşı direncini artırdığını ortaya koydu. Alıcı hücrelerin in vivo kader haritalaması, artan metastatik kapasitelerini gösterdi. İnsan bağlamında, makine öğrenimi dekonvolüsyonuyla multispektral görüntüleme, metastatik hücrelerde artan mitokondriyal kütle gösterdi ve perinöral invazyon, sinirlere yakın kanser hücrelerinde daha yüksek mitokondriyal içerikle ilişkilendirildi. Son olarak, botulinum nörotoksin tip A (BoNT/A) ile kimyasal olarak denervasyona tabi tutulan kanser, kanser hücrelerinde mitokondriyal yükün azaldığını doğruladı. Bu bulgular, sinir kaynaklı metabolik desteğin kanser metabolik esnekliği ve metastatik potansiyel için gerekli olduğunu vurgulamaktadır.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.