Özet:
HIV aşısı geliştirmede onlarca yıldır süren bilimsel bir zorluk, bağışıklık sistemini virüsün birçok varyantını hedefleyebilecek antikorlar üretecek şekilde eğitmenin bir yolunu bulmaktır. Geleneksel yaklaşımlar işe yaramadı – büyük ölçüde HIV hızla mutasyona uğrar ve kendisinin önemli kısımlarını bağışıklık sisteminden gizler. Şimdi, iki ayrı faz 1 klinik denemesinden elde edilen verileri birleştiren yeni bir çalışma, hedefli bir aşı stratejisinin HIV ile ilgili erken bağışıklık tepkilerini başarıyla aktive edebileceğini ve bir denemede bunları daha da ilerletebileceğini gösteriyor – aşı geliştirmede uzun zamandır aranan bir hedefe doğru önemli bir adım.
HIV aşısı geliştirmede onlarca yıldır süren bilimsel bir zorluk, bağışıklık sistemini virüsün birçok varyantını hedefleyebilecek antikorlar üretecek şekilde eğitmenin bir yolunu bulmaktır. Geleneksel yaklaşımlar işe yaramadı – büyük ölçüde HIV hızla mutasyona uğrar ve kendisinin önemli kısımlarını bağışıklık sisteminden gizler.
Şimdi, iki ayrı faz 1 klinik denemesinden elde edilen verileri birleştiren yeni bir çalışma, hedefli bir aşı stratejisinin HIV ile ilgili erken bağışıklık tepkilerini başarıyla aktive edebileceğini ve bir denemede bunları daha da ilerletebileceğini gösteriyor – aşı geliştirmede uzun zamandır aranan bir hedefe doğru önemli bir adım. IAVI ve Scripps Research’teki bilim insanları tarafından yönetilen uluslararası bir ekip tarafından yürütülen denemeler, hem Kuzey Amerika hem de Afrika’dan yaklaşık 80 katılımcıyı içeriyordu ve küresel potansiyele sahip gelecekteki bir HIV aşısı için temel temelleri attı. Çalışma 15 Mayıs 2025’te Science’da yayınlandı.
Denemelerden biri, bağışıklık sistemine antikor geliştirme aşamalarında rehberlik etmek için sıralı olarak bir astarlama dozu ve farklı bir güçlendirici dozun verildiği adım adım bir aşılama stratejisini test etti. Bu deneme, heterolog güçlendirme olarak bilinen bir teknik olan bu kombinasyonun uygulanmasının insanlarda bağışıklık tepkisini daha da ilerletebileceğini gösterdi. İkinci deneme, hazırlama aşamasına odaklandı ve ilk aşı dozunun Afrikalı katılımcılarda istenen bağışıklık hücrelerini başarıyla aktive edebileceğini ve bu yaklaşımın HIV’den en çok etkilenen bölgelerde kullanımını destekleyebileceğini gösterdi. Her iki denemede de aşılar, daha hızlı üretim ve klinik test sağlayan ve güçlü bağışıklık tepkileri sağlayan – COVID-19 aşılarında kullanılan teknolojiye benzer – mRNA tabanlı bir aşı platformu kullanılarak teslim edildi.
“Şimdi insanlarda, istenen bağışıklık tepkisini tek bir atışla başlatabileceğimizi ve ardından tepkiyi farklı bir ikinci atışla daha da ileriye götürebileceğimizi gösterdik. Scripps Research’te immünoloji ve mikrobiyoloji profesörü; Moderna, Inc.’de bulaşıcı hastalık araştırmalarında protein tasarımı başkan yardımcısı; ve IAVI’nin Nötralize Edici Antikor Merkezi’nde aşı tasarımı yönetici direktörü olan kıdemli yazar William Schief, “İlk atışın Afrika popülasyonlarında iyi çalışabileceğini de gösterdik” diyor. “Bu denemeler, sadece aşımız için değil, HIV olmayan aşılar da dahil olmak üzere genel olarak aşı alanı için özel olarak uyarlanmış yanıtlar ortaya çıkarmak için adım adım bir yaklaşım için kavram kanıtı sağlar.”
IAVI Başkanı ve CEO’su Mark Feinberg, “Bu dikkat çekici sonuçlar, bu yaklaşımın temelini oluşturan rasyonel aşı tasarımını doğruluyor” diye ekliyor. “Bir aşı, küresel sağlık için ileriye doğru muazzam bir adım olacaktır ve HIV pandemisine son vermeye yardımcı olabilir. Bu çaba, bilimsel araştırma kurumlarının, fon sağlayıcıların, özel sektörün ve hükümetin olağanüstü bir işbirliğiyle mümkün olmuştur ve ortaklık odaklı bilimsel araştırmanın gücünün bir kanıtıdır.”
Geniş ölçüde nötralize edici antikorlar veya bnAbs, çok çeşitli HIV varyantlarını tanıyabilen ve engelleyebilen nadir bir bağışıklık savunma türüdür. Genellikle virüsün yalnızca belirli bir varyantını tanıyan standart antikorların aksine, bnAbs, virüs mutasyona uğrasa bile aynı kalan HIV kısımlarını hedefler. Bilim adamları uzun zamandır bnAbs’yi bağışıklık sisteminin HIV enfeksiyonunu önlemede en iyi atış olarak görüyorlar.
Vücudun bnAbs üretmesine yardımcı olmanın ilk adımı, sonunda bnAbs üretme potansiyeline sahip nadir, naif B hücrelerini aktive etmek için tasarlanmış bir başlangıç dozu olan astar aşısı olarak bilinen şeydir. Bu yaklaşıma germline hedefleme denir. B hücreleri, virüsleri ve diğer tehditleri tanıyan ve savaşan antikorlar yaparak bağışıklık sisteminde merkezi bir rol oynayan bir tür beyaz kan hücresidir. Güçlendiriciler olarak bilinen daha sonraki aşı dozları, bu hücreleri HIV hedefli antikorlar üretmeye yönelik bir olgunlaşma sürecinde yönlendirir. Bu denemeler kendileri bnAbs üretmeyi amaçlamasa da, bağışıklık sistemini bnAbs üretmeye yönlendirmek için bir dizi farklı atış yapma aşı stratejisinin büyük umut verici olduğunu gösterdiler.
Doğru hücreleri doğru zamanda hedeflemek
Bu çalışma, Schief’in laboratuvarından ortaya çıkan önceki araştırmaların iki temel çizgisine dayanıyor: protein bazlı bir aşının bnAb gelişimini başlatmak için gereken nadir bağışıklık hücrelerini nasıl başarılı bir şekilde aktive edebileceğini gösteren IAVI G001 klinik denemesinden 2022’de yayınlanan sonuçlar ve çok adımlı bir aşılama stratejisinin bağışıklık sistemini koruyucu antikorlar üretmeye nasıl yönlendirebileceğini gösteren 2024’te yayınlanan bir dizi dört klinik öncesi çalışma.
Yeni çalışma, iki farklı faz 1 klinik denemeden elde edilen verileri analiz etti: Kuzey Amerika’da yürütülen IAVI G002 çalışması ve özellikle Sahra altı Afrika’da HIV’den en çok etkilenen ülkeler arasında yer alan Güney Afrika ve Ruanda’da yürütülen IAVI G003 çalışması. G002 60 katılımcı kaydederken, G003 18 katılımcı kaydetti. Her iki denemede de germline hedeflemesi kullanıldı.
G002’de, katılımcılar ya tek başına astar aşısını ya da astar aşısını ve ardından biraz farklı bir güçlendirici aldılar – ikincisi heterolog güçlendirme stratejisidir. Bu iki adımlı süreç, VRC01 sınıfı antikorlar üreterek bnAb gelişimine giden yol boyunca bağışıklık tepkisine daha da rehberlik etmek için tasarlanmıştır – bnAbs’in temel özelliklerine sahip erken bağışıklık savunmaları. Adını çok çeşitli HIV varyantlarını nötralize eden iyi çalışılmış bir bnAb’den alan VRC01 sınıfı antikorlar, virüsün hızlı mutasyonuna rağmen nadiren değişen bir HIV bölgesini hedef alarak HIV’in konakçı hücrenin giriş reseptörüne bağlanmasını engeller. Bu nedenle, bu antikorlar HIV aşısı geliştirmede en umut verici potansiyel müşteriler arasında kabul edilir.
G002’de hem astar aşısı hem de güçlendirici alan 17 katılımcının tümü VRC01 sınıfı yanıtlar geliştirdi ve bunların %80’inden fazlası “elit” yanıtlar gösterdi – yani bağışıklık hücreleri bnAb gelişimi ile bağlantılı birden fazla yararlı mutasyon edindi. Yalnızca astar aşısı alan katılımcılar da VRC01 sınıfı yanıtlar ürettiler, ancak antikor yanıtları genellikle daha az olgundu. Özellikle, güçlendiriciden önce sadece bir astar dozu vermek, güçlendiriciden önce iki astar dozu vermekten daha etkiliydi.
Schief, “Bizi gerçekten şaşırtan şey, sadece iki atıştan sonra gördüğümüz bağışıklık tepkisinin kalitesiydi – biri asal ve bir heterolog destek” diyor. “Bu kadar olumlu olacağını tahmin etmemiştik.”
G003’te katılımcılara iki doz astar aşısı verildi, ancak güçlendirici almadı. Aşı, katılımcıların %94’ünde VRC01 sınıfı yanıtları başarıyla tetikledi ve G002’de görüldüğü gibi benzer şekilde yüksek düzeyde antikor mutasyonu ve çeşitlilik gösterdi. Bir katılımcı, aşıyı daha az etkili hale getiren bir gen varyantı nedeniyle yanıt vermese de, diğer tüm katılımcılar hedef naif B hücrelerinin aktivasyonunu gösterdi.
Kigali, Ruanda’daki Aile Sağlığı Araştırmaları Merkezi’nin genel müdürü ve G003’ün baş araştırmacılarından biri olan Julien Nyombayire, “Bu inanılmaz derecede heyecan verici sonuçlar, küresel ortaklıkların en son bilimi yönlendirmek için önemini ve yeteneğinin altını çiziyor” diyor. “Sonuçlarımızın, bir HIV aşısından derinden yararlanacak yüksek yüke sahip topluluklardan gelen güvenlik ve immünolojik verileri yansıtmasını sağlamak için bu değerlendirmeyi Afrika popülasyonlarında yapmak çok önemliydi.”
Schief, “Genel olarak, bağışıklık tepkileri Afrika ve Kuzey Amerika’da oldukça benzerdi” diye ekliyor. “Bu, küresel kullanım için tasarlanan bir aşı için cesaret verici.”
Cilt reaksiyonlarının ortaya çıkmasının yanı sıra, aşı rejimi genellikle iyi tolere edildi. G002’de katılımcıların %18’i kaşıntı ve ürtiker (kurdeşen) gibi cilt reaksiyonları yaşadı ve %10’unda altı hafta veya daha uzun süren semptomlar olarak tanımlanan kronik ürtiker gelişti. Bu olaylar tipik olarak hafif veya orta derecedeydi, genellikle antihistaminlerle yönetildi ve hepsi nihayetinde çözüldü. G003’te ürtiker vakası yoktu, ancak iki katılımcı (%11) antihistaminlerle yönetilen hafif, kısa süreli kaşıntı yaşadı.
COVID-19 gibi diğer Moderna mRNA aşılarıyla karşılaştırıldığında, G002’de kullanılan rejim daha yüksek ürtiker insidansı gösterdi. Araştırmacılar, gelecekteki azaltma stratejilerini bilgilendirmek için bu tepkileri araştıracaklar. Moderna ayrıca her iki denemede de ortak oldu, mRNA aşıları ve klinik öncesi geliştirme ve düzenleyici dosyalamalar için çok önemli destek sağladı.
Schief, Güney Afrika’da G002’de test edilen aynı prime-boost yaklaşımını değerlendirmek için bir takip çalışmasının planlandığını, ancak güçlendirilmiş grupta görülen seçkin yanıtlara dayanarak daha düşük bir dozda planlandığını belirtiyor.
“Ayrıca artık tepkiyi ilerletmeye devam etmek için ne tür bağışıklık hücrelerini hedeflememiz gerektiğine dair daha iyi bir fikrimiz var” diyor.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.