Columbia Üniversitesi Vagelos Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Koleji araştırmacıları tarafından geliştirilen yeni bir laboratuvar yöntemi, doktorların bağışıklık sisteminde genetik bozukluk olduğundan şüphelenilen, çoğu yıllardır teşhis belirsizliği içinde kalmış hastaları daha hızlı teşhis etmesine yardımcı olabilir.

Bulgularını 20 Haziran’da Cell dergisinde yayımlayan araştırmacılar , yöntemi aktive edilmiş-PI3Kδ sendromu (APDS) adı verilen nadir bir doğuştan bağışıklık hatasına uyguladılar ve sendroma neden olabilecek düzinelerce ek genetik varyasyon buldular.

Çalışmanın lideri ve Vivian ve Seymour Milstein Aile Tıp Doçenti Benjamin Izar, “Bulgularımız, hekimlere hastaları hızla teşhis edip tedavi etmelerine yardımcı olabilecek, tedaviyi geciktiren zahmetli testlerden ve uzun teşhis yolculuklarından kaçınmalarına yardımcı olabilecek bir kaynak sağlıyor” diyor.

Araştırmanın çoğunu yürüten Izar laboratuvarında MD/Ph.D. öğrencisi olan Zachary Walsh, “APDS hastaları için hızlı tanı özellikle kritik önem taşıyor çünkü FDA onaylı etkili bir hassas tedavi mevcut,” diye ekliyor.

Bulgular hastaların hayatları üzerinde gerçek zamanlı bir etkiye sahiptir. Bu çalışmadan elde edilen bulgulara göre bir hastaya, enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve genç yaşta belirli kanserler için artan risk dahil olmak üzere çok çeşitli sağlık sorunlarına neden olan APDS tanısı konuldu. Bu hasta şu anda anormal şekilde çalışan proteini hedef alan leniolisib adlı bir ilaç olan hassas tedaviyi alıyor.

“Ve daha çok hasta bulabileceğimizi düşünüyoruz” diyor Izar.

APDS ile elde edilen başarıdan yola çıkan Columbia araştırmacıları, Columbia Pediatri Bölümü’nden meslektaşları Joshua Milner ve Dusan Bogunovic ile birlikte, şimdi yöntemi diğer nadir bağışıklık bozukluklarıyla başlayarak diğer hastalıklara uygulamayı düşünüyorlar.

Walsh, “Bunu yapabileceğimiz çok sayıda hastalık var ve umarız ki bu sadece buzdağının görünen kısmıdır” diyor.

Tıpta belirsiz genetik testler sorunu

Columbia ekibi tarafından geliştirilen yöntemler, bağışıklık hücrelerinin işlevi için hayati önem taşıyan iki genden herhangi birinde meydana gelen belirli değişikliklerden kaynaklanan bir genetik hastalık olan APDS’ye neden olan genetik varyantları ortaya çıkarmak için tasarlandı.

Hastalara APDS tanısı, genetik testlerde APDS’ye neden olan bilinen varyantların ortaya çıkmasıyla konur ve bu durumda hastalar, APDS için tek hedefli tedavi olan leniolisib için uygun hale gelir.

Ancak genetik testler her zaman net değildir. APDS’ye neden olduğu bilinen her varyant için, sınıflandırılmamış yüzlerce belirsiz öneme sahip varyant veya VUS’ vardır.

“Sorun şu ki, VUS’un kişinin durumuyla ilgili olup olmadığını veya sadece bir kişiden diğerine normal farklılıkları yansıtıp yansıtmadığını bilmiyoruz,” diyor Izar. “Bunlar büyük bir zorluk oluşturuyor ve etkilenen bireylerle ne yapılacağı konusunda belirsizlik yaratıyor.”

Yeni yöntemler genetik belirsizliğin ortadan kaldırılmasına yardımcı oluyor

APDS’deki VUS’ların işlevsel değerlendirmesini hızlandırmak için Columbia araştırmacıları, APDS genlerinde binlerce mutasyon oluşturmak için bir CRISPR baz düzenleyicisi kullandılar ve ardından bu genetik değişikliklerin her birinin laboratuvarda sağlıklı insan T hücreleri üzerindeki etkisini ölçtüler. T hücrelerinde APDS ile ilişkili değişikliklere neden olan varyantlar, işlev kazanımı olarak sınıflandırıldı ve daha fazla klinik gözlem, bunların patojenik olarak sınıflandırılmasını sağlayabilir.

“Çalışmamızı bu kadar güçlü kılan şey, daha önce hastalarda karşılaşılmış olsun veya olmasın, genlerde binlerce varyant yaratma yeteneğimizdi,” diyor Walsh. “Varyantları, hastalarda bulunmadan önce bile proaktif olarak sınıflandırarak, VUS sorununun önüne geçebileceğimizi umuyoruz.”

Izar, “Nadir görülen bozuklukların ötesinde, bu yöntemler İnsan Genomu Projesi Sürüm 2 döneminin habercisi olabilir. Bu dönemde yalnızca bir varyantın var olup olmadığını tanımlamakla kalmayıp, bu genetik varyasyonun tek başına veya kombinasyon halinde belirli bir fenotipi etkileyip etkilemediğini anlamaya başlayabiliriz.” diyor.

APDS düşündüğümüzden daha yaygın olabilir

APDS’ye yalnızca birkaç yüz Amerikalının yakalandığı düşünülüyor; ancak yüz binlerce genom üzerinde yapılan araştırmalara göre, yeni araştırma APDS’nin daha önce tahmin edilenden çok daha yaygın olabileceğini, her 10.000 Amerikalıdan birini etkileyebileceğini öne sürüyor.

Araştırmacılar, 630.000’den fazla Amerikalının genomlarını dizileyen All of Us hassas tıp programında her 5.000 Amerikalıdan yaklaşık birinde potansiyel işlev kazanımı varyantları buldular. Varyantları taşıyan bazı kişilerin sağlık kayıtlarında APDS ile tutarlı işaretler ve semptomlar kaydedilmişti ancak sendromla teşhis edilmemişlerdi.

“Bu kişilerde daha hafif semptomlar olabilir ancak potansiyel olarak yeni hedefli tedaviden faydalanabilirler,” diyor Izar. “Doktorların sendromun belirtileri ve semptomları konusunda daha fazla bilgi sahibi olması gerekiyor, böylece daha fazla hasta genetik testlerden geçebilir ve teşhis konulabilir.”

“Bu bulgular ayrıca çok sayıda ultra nadir veya nadir genetik hastalığın düşündüğümüz kadar nadir olmayabileceğini de ima ediyor,” diyor Walsh. “APDS için geliştirdiğimiz çerçeve, daha patojenik varyantları ve daha fazla hastayı belirlemek ve bu hastalıkların gerçek yaygınlığı hakkında daha iyi bir fikir edinmek için hem nadir hem de daha yaygın birçok hastalığa uygulanabilir.”

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.