Baskılama Nedir?
Çoğu gen için, iki çalışan kopya miras alırız – biri anneden, diğeri babadan. Ancak damgalanmış genlerde, yalnızca bir çalışan kopya miras alırız. Genlere bağlı olarak, anneden gelen kopya veya babadan gelen kopya epigenetik olarak susturulur. Susturma genellikle yumurta veya sperm oluşumu sırasında metil gruplarının eklenmesiyle gerçekleşir.
Baskılanmış genlerdeki epigenetik etiketler genellikle organizmanın ömrü boyunca yerinde kalır. Ancak yumurta ve sperm oluşumu sırasında sıfırlanırlar. Anneden veya babadan gelmelerine bakılmaksızın, belirli genler yumurtada her zaman susturulur ve diğerleri spermde her zaman susturulur.
Damgalanmış Genler Epigenetik Yeniden Programlamayı Atlatıyor
Yumurta ve sperm buluştuktan kısa bir süre sonra, genleri aktive eden ve susturan epigenetik etiketlerin çoğu DNA’dan soyulur. Ancak memelilerde, damgalanmış genler epigenetik etiketlerini korur. Damgalanmış genler, epigenetik etiketler yerindeyken gelişim sürecine başlar.
Baskılanmış genler, embriyonun erken evresinde epigenetik yeniden programlamayı atlatan tek genler değildir. Baskılamayı incelemek, araştırmacıların diğer genlerin epigenetik etiketlerini kaybetmeden yeniden programlamayı nasıl başardığını anlamalarına yardımcı olabilir.
Baskılama memelilere ve çiçekli bitkilere özgüdür. Memelilerde genlerin yaklaşık %1’i baskılanmıştır.
Normal gelişim için baskılama gereklidir
Bir birey normalde bir adet aktif kopyaya sahip bir damgalanmış gen taşır. Uygunsuz damgalama, bir bireyin iki aktif kopyaya veya iki inaktif kopyaya sahip olmasına yol açabilir. Bu, ciddi gelişimsel anormalliklere, kansere ve diğer sorunlara yol açabilir.
Prader-Willi ve Angelman sendromu iki çok farklı bozukluktur, ancak ikisi de kromozom 15’in aynı damgalanmış bölgesine bağlıdır. Bu bölgedeki genlerin bazıları yumurtada susturulur ve en az bir gen spermde susturulur. Yani kromozom 15’te bir kusur miras alan bir kişi, kromozomun anneden mi yoksa babadan mı geldiğine bağlı olarak farklı aktif genlerden yoksundur.
Prader-Willi sendromu
• Belirtileri arasında öğrenme güçlüğü, kısa boy ve kompulsif yeme bulunur.
• Bireylerde normalde babadan gelen gen aktivitesi eksiktir.
• Babanın kopyası eksik olduğunda veya anneden iki kopya olduğunda ortaya çıkar.
Angelman sendromu
• Belirtileri arasında öğrenme güçlükleri, konuşma sorunları, nöbetler, sarsıntılı hareketler ve alışılmadık derecede mutlu bir mizaç bulunur.
• Bireyler normalde anneden gelen gen aktivitesinden yoksundur.
• Annenin kopyası kusurlu veya eksik olduğunda veya iki baba kopyası olduğunda ortaya çıkar.
Memelileri Klonlamanın Zorluğu
Memelilerin klonlanmasının çok zor olduğu bilinir. Araştırmacıların tek bir sağlıklı klon üretmek için klonlama prosedürünü onlarca hatta yüzlerce kez tekrarlamaları gerekir. Baskılanmış genlerle ilgili sorunlar da dahil olmak üzere epigenomun bu zorluğun kökeninde olması muhtemeldir.
Klonlamanın en yaygın yöntemi somatik hücre nükleer transferi (SCNT) olarak adlandırılır. SCNT, üremeyen bir hücreden (genellikle bir deri hücresi veya meme hücresi) bir donör çekirdeğinin çıkarılmasını ve çekirdeği çıkarılmış bir yumurta hücresine yerleştirilmesini içerir.
Klonlar anormal epigenomlara sahiptir ve bu da çeşitli sorunlara yol açabilir. Klonlardaki epigenetik sorunlar muhtemelen iki nedenden kaynaklanır. Birincisi, donör çekirdeği epigenetik etiketlerin zaten yerinde olduğu farklılaşmış bir hücreden gelir. Bu etiketler genleri açık veya kapalı tutar ve hücrenin sorumluluklarını yerine getirmesini sağlar. Donör çekirdeği transfer edildikten sonra yumurta epigenetik etiketleri silmek için elinden geleni yapar. Ancak süreç hatalı, gecikmiş ve eksiktir.
İkinci olarak, donör çekirdeğindeki epigenetik etiketler birkaç kez kopyalanmıştır. DNA kodunu kopyalayan makine sadık olsa da (yarım milyarda bir hata yapar), epigenetik kopyalama makinesi özensizdir. Bazı durumlarda, hata oranı 25’te 1 kadar yüksek olabilir. Donör çekirdeğindeki çok az sayıdaki basılı gende bile yanlış kopyalanmış epigenetik etiketler, ortaya çıkan embriyonun gelişimi sırasında ciddi sonuçlara yol açabilir.
Dolly koyunu, somatik hücre nükleer transferi (SCNT) ile klonlanan ilk memeliydi.
eden Baskı? Genetik Çatışma Hipotezi
Bilim insanları memelilerde damgalanmanın neden gerçekleştiğini açıklamak için bir dizi hipotez ortaya attılar. Bunlardan biri olan Genetik Çatışma hipotezi, damgalanmanın erkekler arasında maternal kaynaklar için bir rekabetten kaynaklandığını varsayar.
Bazı türlerde, birden fazla erkek aynı yavrudan yavru doğurabilir. Örneğin bir ev kedisi, kızgınlık döneminde birden fazla kez çiftleşebilir ve iki veya daha fazla babadan yavru doğurabilir. Bir babanın yavruları diğerlerinden daha büyük olursa, yavrularının yetişkinliğe kadar yaşama ve genlerini aktarma olasılığı daha yüksek olur. Bu nedenle, daha büyük yavrular üretmek babanın genlerinin çıkarınadır. Daha büyük yavrular, diğer babanın yavruları pahasına anne kaynakları için rekabet edebilecektir.
Öte yandan, annenin genleri için daha iyi bir sonuç, tüm yavrularının yetişkinliğe kadar hayatta kalması ve üremesi olacaktır. Anne tek başına, gebelik boyunca ve doğumdan sonra yavrularına besin ve koruma sağlayacaktır. Kendi ihtiyaçlarından ödün vermeden kaynaklarını birkaç yavru arasında bölüştürebilmesi gerekir.
Birçok damgalanmış genin büyüme ve metabolizmada rol aldığı ortaya çıktı. Paternal damgalama daha büyük yavruların üretimini desteklerken maternal damgalama daha küçük yavruların üretimini destekler. Genellikle maternal ve paternal damgalanmış genler aynı büyüme yollarında çalışır. Bu çıkar çatışması ebeveynler arasında epigenetik bir savaşa yol açar — bir tür ebeveyn çekişmesi.
Beckwith-Wiedemann Sendromu
Igf2 geni (ancak Igf2 reseptör geni değil) insanlarda da izlenir. Igf2 geni, embriyonik ve fetal gelişim sırasında büyümeyi uyaran bir hormon kodlar. Metil etiketleri normalde maternal Igf2 genini susturur. Ancak bir DNA mutasyonu veya bir “epimutasyon” (eksik metil etiketleri) bunu aktive edebilir ve genin iki aktif kopyasıyla sonuçlanabilir.
Yumurta oluşumu sırasında veya gelişimin çok erken dönemlerinde maternal Igf2 geninin aktivasyonu Beckwith-Wiedemann Sendromuna (BWS) neden olur. BWS’li çocuklarda çeşitli semptomlar görülse de en yaygın ve belirgin özellik aşırı büyümedir. BWS’li bebekler akranlarının %95’inden daha büyük doğarlar. Ayrıca, özellikle çocukluk döneminde kanser riskleri de artar.
BWS yaklaşık 15.000 doğumda bir görülür. Ancak, yapay üreme teknolojisi (ART) yardımıyla laboratuvarda gebe kalınan bebeklerde BWS oranı 4.000’de 1 kadar yüksek olabilir. Bu ve baskı hatalarının diğer kanıtları, bazılarını yaygın ART laboratuvar prosedürlerinin güvenliği konusunda daha fazla araştırma çağrısında bulunmaya yöneltmektedir.
Ligerler ve Tigonlar
Damgalanmış genler normal genlerden daha fazla seçici baskı altındadır. Bunun nedeni, aynı anda yalnızca bir kopyanın aktif olmasıdır. Bu kopyadaki herhangi bir değişiklik ifade edilecektir. Etkilerini maskeleyecek bir “yedek kopya” yoktur. Sonuç olarak, damgalanmış genler diğer genlerden daha hızlı evrimleşir. Ve damgalama kalıpları — yumurtalarda ve spermlerde susturulan genler — da hızla evrimleşir. Yakından ilişkili türlerde oldukça farklı olabilirler.
Aslanlar ve kaplanlar normalde doğada karşılaşmazlar. Ancak esaret altında çok iyi anlaşabilirler ve bazen melez yavrular üretirler. Yavrular, annenin kim olduğuna bağlı olarak farklı görünür. Erkek bir aslan ve dişi bir kaplan, büyük kedilerin en büyüğü olan bir liger üretir. Erkek bir kaplan ve dişi bir aslan, ebeveynleriyle hemen hemen aynı boyutta olan bir kedi olan tigon üretir.
Ligerler ve tigonlar arasındaki boyut ve görünüm farkı kısmen ebeveynlerin farklı şekilde damgalanmış genlerinden kaynaklanır. Diğer hayvanlar da benzer sonuçlarla melezleşebilir. Örneğin, bir at ve bir eşek bir katır veya bir bardo üretebilir.
Kaplanlar ve aslanlar gibi yakın akraba olan hayvanlarda bile iz bırakma desenleri sıklıkla farklılık gösterir.
amgalanmış Genler Çevresel Sinyallere Duyarlıdır.
Damgalanmış genler çevresel sinyallere karşı özellikle hassastır. Damgalanmış genlerin yalnızca tek bir aktif kopyası ve yedeği olmadığı için, herhangi bir epigenetik değişiklik veya “epimutasyon” gen ifadesi üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olacaktır.
Çevresel sinyaller ayrıca baskılama sürecinin kendisini de etkileyebilir. Baskılama, yumurta ve sperm oluşumu sırasında, belirli genleri susturmak için epigenetik etiketler eklendiğinde gerçekleşir. Diyet, hormonlar ve toksinlerin hepsi bu süreci etkileyebilir ve bir sonraki nesildeki genlerin ifadesini etkileyebilir.