Uluslararası bir araştırmacı ekibi, kolesterolün kardiyomiyositlerin mitokondrisinde birikerek kalbin iç işleyişini nasıl bozabileceğini keşfetti. Ayrıca bu süreci tersine çevirebilen ve hücresel enerji üretimini geri yükleyebilen deneysel bir immünoterapi geliştirdiler.

Yakın zamanda Journal of Lipid Research’te yayınlanan çalışma, Dr. Vicenta Llorente-Cortés, Barselona Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nün (IIBB-CSIC) Lipitler ve Kardiyovasküler Patoloji grubunda, İspanya Ulusal Araştırma Konseyi’nin (CSIC), Sant Pau Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nün (IR Sant Pau) ve CIBERCV’nin bir parçası olan araştırmacıdır.

Araştırma, CIBERdem, Barselona Moleküler Biyoloji Enstitüsü (IBMB-CSIC), Barselona Üniversitesi (UB), Barselona Özerk Üniversitesi (UAB), Kaliforniya Üniversitesi (ABD) ve Toulouse Üniversitesi’nden (Fransa) bilim insanlarıyla işbirliği içinde gerçekleştirildi.

Lipit hasarına karşı savunmasız olan kalp
Kalp yüksek ve sabit bir enerji kaynağına ihtiyaç duyar ve kalp kasının sürekli kasılmasını sürdürmek için mitokondrilerinin verimliliğine bağlıdır. Aslında, kardiyomiyositler (kalp kası hücreleri) en mitokondri bakımından zengin insan hücreleri arasındadır – hacimlerinin neredeyse üçte biri mitokondriden oluşur. Bu organeller, kalp fonksiyonu için gerekli olan oksidatif fosforilasyon adı verilen bir işlemle besinleri enerjiye dönüştürür.

Birkaç çalışma, obezite, diyabet veya hiperkolesterolemi gibi değiştirilmiş metabolik koşullar altında kalp yetmezliğini kötüleştiren ilerleyici mitokondriyal işlev bozukluğunun ortaya çıktığını göstermiştir. Bu çalışma, ilk kez, lipoproteinler tarafından taşınan kolesterol esterlerinin kardiyomiyositlere nüfuz ettiği ve mitokondrilerinin içinde birikerek yapısal ve fonksiyonel bozukluklara neden olduğu kesin bir hücresel mekanizmayı tanımlamaktadır.

LRP1 reseptörü ve mitokondriyal kolesterol: Doğrudan bir bağlantı
Araştırmacılar, kardiyomiyositlerin hücre zarında bulunan bir protein olan LRP1 reseptörünün, esterleştirilmiş kolesterolün lipoproteinlerden kardiyomiyositlere taşınmasından sorumlu ana faktör olduğunu gösterdi. Lipotoksik koşullar altında, bu kolesterol mitokondriyal membranlarda ve iç kısımlarda birikir. Sonuç, mitokondriyal mimarinin bozulması, solunum zincirinin bozulması ve enerji üretim kapasitesinde önemli bir kayıptır.

“Daha önce bilinmeyen bir mekanizmayı ortaya çıkardık: lipoproteinler tarafından taşınan kolesterol sadece kan damarlarını etkilemez veya plaklarda birikmez – aslında kalbin mitokondrisine nüfuz eder. Mitokondride kolesteril esterlerinin birikmesi hücresel solunumu ve sonuç olarak kalbin işlevini tehlikeye atıyor,” diye açıklıyor Dr. Vicenta Llorente-Cortés, CSIC araştırmacısı, çalışmanın baş yazarı ve IIBB-CSIC ve IR Sant Pau’daki CIBERCV ve CIBERdem gruplarının koordinatörü.

Bu zararlı mekanizmaya karşı koymak için ekip, özellikle LRP1 reseptörünün P3 alanını hedefleyen monoklonal antikorlara dayalı deneysel bir immünoterapi geliştirdi. Bu strateji, LRP1 reseptörünün kan dolaşımında lipoproteinler tarafından taşınan kolesterol esterlerini hücrenin içine aktarmasını önleyen seçici blokaj sağlar.

Gizli bir mekanizmayı ortaya çıkarmak için çok teknikli ve çok organik bir yaklaşım
Bu araştırmayı yürütmek için bilim adamları gelişmiş biyoenerjetik teknikler (Kaliforniya Üniversitesi), kütle spektrometrisi (Toulouse Üniversitesi) ve konfokal ve elektron mikroskobu (IR Sant Pau ve Barselona Üniversitesi) bir kombinasyonunu kullandılar. Kardiyovasküler hastalık (CSIC) ile ilişkili dislipidemik durumları simüle etmek için insanlara benzer bir lipid profiline sahip bir tavşan modeli kullandılar.

Araştırmacılar, mitokondriyi izole etmek ve lipit içeriklerini ölçmek için hücre altı fraksiyonasyon analizleri yaptılar ve deneysel modelin kalplerinde kolesterol birikiminin varlığında ve yokluğunda mitokondriyal solunum zinciri verimliliğini değerlendirmek için yüksek hassasiyetli respirometri teknikleri kullandılar.

Anti-P3 antikorları: Büyük potansiyele sahip deneysel bir çözüm
Tavşan modelinde yapılan denemeler – insanlara benzer bir lipit ve lipoprotein profili ile – bu immünoterapinin mitokondriyal lipit yükünü, özellikle hücresel solunumda yer alan kolesteril esterlerin içeriğini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Doğrudan bir sonuç olarak, hücresel solunum için temel yapılar olan mitokondriyal kristaların iyileşmesi de dahil olmak üzere mitokondriyal mimarinin restorasyonu gözlenmiştir.

Ayrıca, tedavi oksidatif fosforilasyonun verimliliğini artırır ve kalp kasılmasına güç veren enerji molekülü olan ATP üretimini normalleştirir.

Anti-P3 antikorları ile tedavinin ardından gözlenen bir diğer önemli etki, hücresel metabolizmanın işlevsel bir yeniden düzenlenmesini gösteren mitokondri ve sitoplazmik lipit damlacıkları arasındaki etkileşim dinamiklerinde iyileşmeydi.

Hem yenilikçi hem de son derece hedefli olan bu terapötik yaklaşım, sadece kolesterol birikiminin neden olduğu hasarı durdurmakla kalmaz, aynı zamanda kalbin enerji mekanizması üzerindeki etkilerini de tersine çevirir. Araştırmacılara göre, bu strateji gelecekte obezite, miyokard iskemisi veya kronik hiperkolesterolemi gibi değiştirilmiş lipit profillerinin hücre içi kolesterol birikimini teşvik ettiği çeşitli kardiyovasküler durumları tedavi etmek için potansiyel olarak uygulanabilir.

Dr., “Deneysel tedavimiz, kalbe daha önce hedeflenmemiş bir seviyede hareket etmemizi sağlar: hücrenin içinde, kalp kasının yaşamsal enerjisinin üretildiği mitokondri içinde,” diye vurguluyor.

Karşılanmamış bir klinik ihtiyacı yanıtlamak
Kardiyovasküler hastalıklar dünya çapında her üç ölümden birinden sorumludur. Mevcut tedaviler hipertansiyon veya plazma kolesterolü gibi geleneksel risk faktörlerini kontrol etmede önemli ilerlemeler kaydetmiş olsa da, kalpteki hücre içi metabolik hasarı, özellikle mitokondriyal hasarı ele almak için hala etkili bir strateji yoktur.

Bu çalışma tamamen yeni bir yaklaşım önermektedir: kalp hücrelerinin enerji mekanizmalarında kolesterolün birikmesine neden olan sürece doğrudan müdahale etmek ve böylece kalp yetmezliğinden önce gelen biyoenerjik işlev bozukluğunu önlemek.

“Bu keşfin çok açık klinik etkileri var: yüksek kardiyovasküler riski olan hastalarda mitokondriyal fonksiyonu korumayı amaçlayan yeni tedavileri öngörmemizi sağlıyor. Bu özellikle dolaşımdaki kolesterolün sürekli olarak yüksek kaldığı ve dışarıdan düşürmenin artık yeterli olmadığı bağlamlarda geçerlidir – kalbi içeriden korumamız gerekir,” diye bitiriyor Dr. Llorente-Cortés

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.