Semender uzuvları geliştikçe ve yeniden büyüdükçe konumsal kimliği programlayan moleküler geri bildirim döngüleri, rejeneratif tıp için kullanılabilir.
Semenderler yaşam boyunca dolgun, işlevsel uzuvları yenileyebilir. Axolotl (Ambystoma mexicanum; Şekil 1), doğada meydana gelen moleküler mekanizmaların rejeneratif tıpta terapötik ilerlemelere ilham verebileceği umuduyla kapsamlı bir şekilde incelenen bir semender türüdür. Aksolotl dokusunda rejeneratif tepkilerin nasıl başlatıldığını anlamak değerli olsa da, eksik olanla mükemmel bir eşleşme sağlamak için yenilenen yapıların kalıplanmasının nasıl kontrol edildiğini düşünmek de aynı derecede önemlidir. Bireysel hücrelerin konumsal kimliği bu düşüncenin önemli bir yönüdür, çünkü hücresel düzeyde verilen kalıp kararları doku düzeyinde organizasyonun altında yer alır. Nature’da yazan Otsuki ve ark.1, hücrelerin aksolotl uzuv rejenerasyonu sırasında konumsal kimliklerini nasıl ‘hatırladığını’ ve bazen yeniden yapılandırdığını araştırır ve uzuv büyümesinde uzun süredir takdir edilen önemli bir oyuncu olan sinyal proteini Sonic kirpi’nin (Shhh) rolünü detaylandırır. Özellikle, yazarlar, hayvan ilk uzuv geliştirdiğinde kurulan ve daha sonraki yaşamda yenilenme için kullanılan bir sinyal geri bildirim döngüsünü ortaya koyuyor.
Doku greftleri ve farmakolojik pertürbasyonları kullanan takip çalışmaları, Shh4 gibi ilk gelişim sırasında uzuvların kalıplanması için anahtar olan faktörlerin rejenerasyona nasıl katkıda bulunduğunu değerlendirdi. Bu erken deneylerden bu yana, daha yeni teknolojiler semenderler için optimize edilmiş ve bu faktörlerin rejenerasyon sırasında belirli hücrelerin ne zaman, nerede ve hangi belirli hücrelerde ifade edildiği gibi çeşitli moleküler ayrıntıların kesin karakterizasyonunu sağlar.
Hücrelerin konumsal hafızasının rejenerasyon sırasında değişebileceğini ortaya çıkardılar – plastisite olarak bilinen bir özellik. Ön hücreler, arka bir kimlik almaya kolayca indüklenebilirdi, ancak arka kimlikten ön kimlike geçmek daha zordu. Bu “arka baskınlık”, olgun uzuvlara yol açan yapı olan axolotl uzuv tomurcuğunun gelişimi sırasında kurulan bir geri bildirim döngüsü ile açıklanmaktadır. Gelişim sırasında, posterior hücreler, diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörünü kodlayan Hand2 genini ifade eder. Hand2 ekspresyonu daha sonra bir konumsal hafıza biçimi olarak yetişkinlikte olgunlaşmaya ve sabit bir durumda sürdürülür.
Otsuki ve meslektaşları, Hand2’nin, arka ekstremite yapılarının spesifikasyonu için Shh salgısı ve sinyalizasyonun çok önemli olduğu gelişim sırasında ve uzuv kaybı gibi belirli bağlamlarda Shh’nin ifadesini indüklemek için gerekli ve yeterli olduğunu göstermektedir. Shh sinyalizasyonunun bir sonucu, yakındaki hücrelerde Hand2’nin ekspresyonudur ve bu da konumsal hafızanın rejenerasyon sırasında gerektiğinde arkaya değiştirilebileceği uzay-zamansal bir bölgeyi sınırlar.
Bir hücrenin konumsal hafızasını değiştirmek ciddi sonuçlara sahip olabilir: Otsuki ve ark. ön hücreleri ‘arkadan’ hale getirmek’ için deneysel olarak manipüle etmenin Shh salgılama potansiyellerini nasıl değiştirebileceğini ve gen ekspresyon profillerini nasıl etkileyebileceğini, bu hücreleri arka olacak şekilde etkili ve kalıcı olarak yeniden programlayabileceğini göstermektedir. Dikkat çekici bir şekilde, ön hücrelerin arka bölgelere nakledilmesi veya rejenerasyon sırasında geçici Shh sinyallerinin indüklenmesi, ikinci bir amputasyondan sonra bile sürdürülen kalıcı bir arka özdeşlikle sonuçlandı. Bu bilgiyi rejeneratif tedavilere uygulamak, yedek uzuv yapılarının doğru şekilde oluşma olasılığını en üst düzeye çıkarabilir ve mühendislik dokularının ve greftlerin uzun ömürlülüğünü ve yapısal stabilitesini sağlayabilir.
Bu bulgular, konumsal belleğin bir hücrenin kimliğinin önemli bir yönünün altında yattığını açıkça göstermektedir, çünkü hücrenin yeniden programlamaya karşı plastisitesini belirlemek için çok önemlidir – başarılı rejenerasyon için bir ön koşul. Bir hücrenin rejenerasyona katılmaya hazırlanması için gereken diğer faktörler hakkında daha geniş bir anlayış kazanmanın yanı sıra böyle bir astarlanmış hücre durumunun ayrıntılı bir karakterizasyonu yararlı olacaktır. Hücre durumu kısmen, transkripsiyonel makineler için erişilebilir olan paketlenmiş DNA yapılarına (kromatin) dayanan gen ekspresyonu tarafından belirlenir.
Otsuki ve ark., soy izli axolotl çizgilerinin potansiyelini pekiştirmek için çok ihtiyaç duyulan bir çalışmayla, bilim adamlarını konumsal bellek ve bilgide yer alan sinyal yolları hakkında ayrıntılı, moleküler içgörü elde etmeye başarıyla yaklaştırdı. Araştırmacıların yaklaşımının gücü, kalkınma, sabit durum ve yenilenmeyi kapsayan araştırmalarının bütünsel doğasında yatmaktadır. Dorsal-ventral (karın-sırt) ekseni gibi diğer konumsal eksenlerin sistematik analizlerine artık bu çerçeve kullanılarak yaklaşılabilir.
Semenderler gibi doğal olarak rejeneratif modeller, konumsal bellek plastisitesi gibi biyolojik fenomenlerin moleküler temellerini anlamak için yararlıdır. Bu gözlemler, daha sonra memeli sistemlerinde test edilebilecek rejeneratif müdahalelerin temelini oluşturur. Axolotl, uzuvların yanı sıra kalp, omurilik ve beynin6–8 kısımları da dahil olmak üzere birçok vücut parçasını yenileyebilir ve bu, bu dokularda rejeneratif müdahaleleri keşfetmek için umut vaat eder. Yazarlar, nakiller ve doku greftleri gibi geleneksel deneysel yaklaşımları, belirli genlerden yoksun veya hücre soy takibi için değiştirilmiş genetik olarak düzenlenmiş hayvanlarla birleştirerek, axolotl’u çok yönlü ve yaratıcı yollarla kullanmanın değerini ve potansiyelini göstermektedir.
Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsiniz.