Membranda ölüm reseptörlerinin (DR’ler) kümelenmesi apoptoza yol açar. Tümörleri tedavi etmek amacıyla, bu mekanizmayı başlatan çok değerlikli moleküler araçlar geliştirilmiştir. Bununla birlikte, DR’ler sağlıklı dokuda da her yerde ifade edilir. Burada, tümör mikro ortamlarında sitotoksik ligand modellerinin görüntüsünü otonom ve seçici bir şekilde açabilen, uyaranlara duyarlı bir robotik anahtar nanocihazı sunuyoruz. Normalde altı ligandı gizleyen, ancak bunları daha yüksek asitlik altında bir kez 10 nm çapında altıgen bir desen olarak gösteren değiştirilebilir bir DNA origamisi gösteriyoruz. Bu, DR’leri etkili bir şekilde kümeleyebilir ve pH 7.4’te inert kalırken pH 6.5’te insan meme kanseri hücrelerinin apoptozunu tetikleyebilir. İnsan meme kanseri ksenogreftleri taşıyan farelere uygulandığında, bu nanocihaz tümör büyümesini %70’e kadar azalttı. Veriler, hedefe yönelik tedavi için bir yol olarak ligand paterni anahtarlarının geliştirilmesi için fizibiliteyi ve fırsatları göstermektedir.

Tümör hedefleme stratejileri, ideal tümöre özgü membran reseptörlerinin eksikliğinden muzdariptir^1,2. Tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör süper ailesi (TNFRSF), memeli fizyolojisinde önemli roller oynar^3,4,5. Bununla birlikte, TNFRSF reseptörlerinin insan hücreleri üzerindeki her yerde ekspresyonu, yalnızca bunlar aracılığıyla belirli hücre popülasyonlarını hedefleyen biyomoleküllerin gelişmesini önler. Bununla birlikte, kanser hücrelerinin apoptoz mekanizmasını aktive etmek için spesifik TNFRSF üyelerinin ligandları veya antikorları geliştirilmiştir^6,7. Bununla birlikte, son çalışmalar, bu ligandların veya antikorların, apoptoz kaskadlarının dayandığı reseptörlerin oligomerizasyonunu tam olarak ayarlayamamaları nedeniyle etkinlikten yoksun olduğunu ortaya koymuştur^8,9,10,11.

Ligandları farklı iskelelere konjuge ederek, TNFRSF’nin belirli üyelerini oligomerize etmenin etkili bir yolu elde edilebilir^12,13,14,15. Ayrıca, ligandlar arası mesafeyi moleküler hassasiyetle ayarlamak için, biz ve diğerleri yakın zamanda ölüm reseptörü 5 (DR5) veya Fas reseptörlerinin ligandlarını modellemek için düz tabaka benzeri DNA origamileri tasarladık ve nano ölçekte belirli ligand arası mesafeye sahip altıgen ligand desenlerinin apoptozu önemli ölçüde tetiklediğini ortaya koyduk^16,17,18. Bununla birlikte, bu ligand modelleri aynı zamanda sağlıklı hücrelerle de etkileşime girer. Bu nedenle, in vivo uygulandığında, nörotoksisite de dahil olmak üzere hedef üzerinde, tümör dışı toksisiteleri teşvik etme riski taşımaları beklenmektedir¹⁹, enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık²⁰ ve bağışıklık bozuklukları²¹.

Kaynak ve devamına Buradan ulaşabilirsin.