Birleşik Krallık, 2015 yılında mitokondri bağışı teknolojisi olan pronükleer transferin kullanımına izin veren yasayı çıkaran ilk ülke oldu. Bu teknik, in vitro fertilizasyon (tüp bebek) yoluyla, yüksek risk altında olan ve tedavisi olmayan kadınlardan doğan bebeklerde mitokondriyal DNA hastalıklarının bulaşmasını sınırlamak için tasarlanmıştır. New England Journal of Medicine’de (NEJM) yayınlanan iki çalışma, bugüne kadar uygulanan ilk tedavilerin sonuçlarını açıklamaktadır. Bu tedaviler sonucunda mitokondri bağışı yoluyla sekiz bebek dünyaya gelmiş ve hastalık riski azalmıştır.
Uzman tepkileri
Lluís Montoliu
Ulusal Biyoteknoloji Merkezi’nde (CNB-CSIC) ve CIBERER-ISCIII’te
Ulusal Biyoteknoloji Merkezi (CNB-CSIC)
İspanyol Ulusal Araştırma Konseyi (CSIC)
CİBERER İspanya Bilim Medya Merkezi
2016 yılında, New York’taki “New Hope Fertilite Merkezi” adlı bir yardımcı üreme kliniğinde tıp uzmanı olan John Zhang, ABD’de yasaklı olan ve henüz Meksika’da düzenlenmeyen bir işlem gerçekleştirmek için sınırı geçerek Meksika’ya girdi. Ürdünlü bir çift, yaşayabilir yavrulara sahip olma umuduyla bu kliniğe gelmişti. Çiftin daha önce, genellikle yıkıcı olan ve tedavisi olmayan çeşitli mitokondriyal hastalıklardan biri olan Leigh sendromu nedeniyle ölen iki çocuğu vardı. Mitokondriler (enerji fabrikalarımız) genellikle anneden yumurta yoluyla kalıtılır. Annenin mitokondrilerinin yaklaşık %25’i etkilenmişti ve bu mitokondriler ölen iki çocuğuna da geçmişti.
Dr. Zhang, çiftin insan embriyolarının yok edilmesine karşı çıkan Müslüman dini nedeniyle, Birleşik Krallık’ta öncü olarak onaylanan yöntemi kullanmadı. Bunun yerine, annenin yumurtasından çekirdeği (teknik olarak metafaz plakası, döllenmeye hazır tüm yumurtaların bulunduğu tamamlanmamış bir nükleer bölünme aşaması) çıkarmayı ve çekirdeği çıkarılmış başka bir kadının (sağlıklı mitokondriye sahip) yumurtasına aktarmayı tercih etti. Annenin çekirdeği ikinci kadının yumurtasına aktarıldıktan sonra, elde edilen yumurtayı babanın spermiyle tüp bebek yöntemiyle embriyo oluşturmak için kullandı. Dr. Zhang bu şekilde beş embriyo oluşturdu ve bunlardan sadece biri normal şekilde gelişti. Bu embriyo annenin rahmine yerleştirildi ve sağlıklı bir bebeğin doğumuyla sonuçlandı. Bu, “üç ebeveyn tekniği” kullanılarak doğan ilk bebekti: iki anne ve bir baba.
Birleşik Krallık’ta, İngiliz İnsan Döllenme ve Embriyoloji Otoritesi (HFEA), 2015 yılında mitokondriyal hastalıklarla ilgili sorunları ele almak için teknik olarak farklı bir prosedürü, yani “üç ebeveyn tekniğini” onayladı. Bu durumda, babanın spermi (intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu veya ICSI yoluyla) iki yumurtayı döllemek için kullanılır: biri etkilenen mitokondrileri taşıyan anneden, diğeri ise sağlıklı mitokondrileri olan başka bir kadından. Döllenme başladıktan sonra, iki pronükleus (biri babadan, biri anneden) geçici olarak belirir ve birleşerek zigotun ilk çekirdeğini oluşturmaya mahkumdur. Bu gerçekleşmeden önce, araştırmacılar annenin yumurtası ve babanın spermiyle oluşturulan döllenmiş yumurtadan iki pronükleusu çıkarabilir ve bunları, yine babanın spermiyle döllenmiş olan ve pronükleusları çıkarılmış olan ikinci kadının yumurtasına aktarabilirler. Sonuç olarak, donör kadından alınan sağlıklı mitokondriye sahip yumurta artık çiftin iki pronükleusunu da içeriyor ve bebekleri mitokondriyal hastalıktan ari doğuyor ve genetik olarak onların çocuğu oluyor. Sağlıklı mitokondriler donör kadından geliyor. Önceki yönteme göre biraz daha agresif ancak daha az riskli olan bu yöntem, bir embriyonun yok edilerek yeni bir embriyo oluşturulmasını içeriyor. Dr. Zhang tarafından tedavi edilen Müslüman çift bunu kabul edilemez buldu. Resmi olarak onaylanan İngiliz üç ebeveynli yöntemle Birleşik Krallık’ta doğan ilk bebek 2023 yılında dünyaya geldi.
Tekniğin İngiltere’de onaylanmasından on yıl sonra, İngiliz ve Avustralyalı doktor ve araştırmacılardan oluşan bir ekip bu hafta prestijli New England Journal of Medicine’de (NEJM) mitokondrilerinde patojenik mutasyonlar taşıyan (ve bu nedenle bu tedavi edilemez hastalıklara sahip çocuk sahibi olma riski yüksek olan) 22 kadına İngiliz üç ebeveynli tekniğini uygulamanın sonuçlarını yayınladı. Tedavi edilen 22 kadından yalnızca 8’i (%36) doğum yaptı ve bir gebelik daha hala devam ediyor. Doğan sekiz bebek sağlıklı, hiçbir belirti yok veya çok düşük seviyede etkilenen mitokondrileri var; bu seviyeler hastalığa neden olmak için yeterli değil. Şimdiye kadar sekiz çocuk iyi durumda. Sadece birkaçında, görünüşe göre prosedürle ilgisi olmayan, tedaviyle veya kendiliğinden düzelen küçük klinik sorunlar gelişti.
Araştırmacılar ayrıca, heteroplazmiye (sağlıklı ve etkilenen mitokondrilerin bir karışımı) sahip kadınlara, tüp bebek yoluyla elde edilen embriyolardaki etkilenen mitokondri yüzdesini değerlendirmek ve daha düşük düzeyde etkilenen mitokondriye sahip olanları seçmek için ikinci bir teknik (preimplantasyon genetik testi veya PGT) uyguladılar. Bu durumda, 39 kadında (%41) 16 gebelik elde edildi ve bu da %7’den az etkilenen mitokondriye sahip 18 bebekle sonuçlandı.
İspanya’da, 26 Mayıs tarihli 14/2006 sayılı Yardımcı Üreme Teknikleri Kanunu, bu tekniğe açıkça atıfta bulunmamakta (yasa çıkarıldığında bu teknik henüz mevcut değildi), dolayısıyla ülkemizde bu yöntem ne açıkça yasaklanmış ne de açıkça yetkilendirilmiştir. Esasen, herhangi bir düzenlemeye tabi değildir. Mevcut yasal ve etik belirsizlikler, üç ebeveynli tekniğin İspanya’da kullanılmasını şimdiye kadar engellemiştir.
Ancak bu yeni çalışma, tekniğin kayda değer bir başarı oranına (%36) sahip olduğunu ve anneleri hastalıklı mitokondri taşıyan çiftlere, korkunç mitokondriyal hastalıklardan uzak çocuk sahibi olmaları için önerilebileceğini gösteriyor. Şahsen, ülkemizde bu gelişmiş embriyonik müdahale metodolojisi konusunda yeterli eğitim almış yardımcı üreme kliniklerinde bu tekniğe izin verilmesi gerektiğine inanıyorum.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Nuno Costa-Borges
Araştırmacı ve embriyolog, Embryotools’un bilimsel direktörü ve CEO’su, Parc Científic de Barcelona
https://embryotools.com/es/ İspanya Bilim Medya Merkezi
Mitokondriyal replasman tedavilerinde (MRT) öncü bir merkez olarak Embryotools, Hyslop ve ark.’nın The New England Journal of Medicine’de yayınlanan ve mitokondriyal DNA (mtDNA) hastalıklarının bulaşmasını önlemek için pronükleer transfer (PNT) sonuçlarını bildiren son yayınını memnuniyetle karşılamaktadır. Çalışmada, şiddetli mtDNA bozuklukları bulaştırma riski yüksek yedi kadından, biri özdeş ikiz olmak üzere, dört kız ve dört erkek olmak üzere sekiz bebeğin doğumu bildirilmektedir. Daha da önemlisi, tüm bebekler sağlıklıdır ve mitokondriyal hastalık belirtisi göstermemektedir. Bununla birlikte, 8 bebekten 3’ünde (%5-16) düşük seviyeli doğum sonrası mtDNA heteroplazmisinin (“geri dönüşü”) tespiti özel bir tartışmayı hak etmektedir.
Embriyolarda heteroplazmi testini yasaklayan İngiltere düzenlemeleri nedeniyle, bu geri dönüşün zamanlaması kesin olarak belirlenemedi. Analizleri, yorumlamayı sınırlayan durdurulmuş embriyolara ve yenidoğanlardan alınan kan örneklerine dayanıyordu. Buna karşılık, infertil hastalarda döllenmeden önce oositte mitokondriyal replasmanın gerçekleştiği bir MRT türü olan maternal iğ transferi (MST) kullanan yakın tarihli pilot çalışmamız , yedi canlı doğumla sonuçlandı ve bunlardan ikisinde de geri dönüş görüldü; karşılaştırılabilir bir sıklıkta. Ancak, yaklaşımımız blastosistlerde ve uzunlamasına olarak amniyotik sıvı da dahil olmak üzere birden fazla dokuda heteroplazminin doğrudan değerlendirmesini içeriyordu. Bu, geri dönüşün blastosist aşaması ile gebeliğin ortası (~15 hafta) arasında gerçekleştiğini doğru bir şekilde tanımlamamızı sağladı ve geri dönüşü erken tespit etmek ve klinik karar almaya rehberlik etmek için doğum öncesi testlerin önemini pekiştirdi. Çalışmamızda, tüm bebekler sağlıklıydı ve herhangi bir olumsuz olay göstermeden takip edildiler.
Bu olgu -mtDNA ‘tersine çevrilmesi’- daha önce insan hücrelerinde in vitro olarak tanımlanmış, ancak MRT ile türetilen çocuklarda tanımlanmamıştır. Maternal mtDNA aktarımının minimal düzeyleri önemli ölçüde artabilir ve bu da MRT’lerin mitokondriyal hastalıkları önlemedeki etkinliğini tehlikeye atabilir. Bu seçici çoğalmanın altında yatan biyolojik mekanizmalar henüz net olmamakla birlikte, gelişimin erken dönemlerinde meydana geldiği görülmektedir ve bu nedenle vakalar doğum öncesi testlerle tespit edilebilir. Kısırlık tedavilerinde mtDNA tersine çevrilmesinin etkisinin, bu vakalarda maternal mtDNA’nın patojenik mutasyonlar taşımaması nedeniyle muhtemelen daha az endişe verici olduğunu belirtmekte fayda var. Dahası, anne ve donör arasında mtDNA haplotiplerinin uygun şekilde eşleştirilmesiyle, düşük seviyeli heteroplazminin biyolojik sonuçları daha da en aza indirilebilir, hatta klinik olarak önemsiz hale getirilebilir.
Şu anda, mtDNA mutasyonlarının bulaşmasını önlemek için MRT kullanımını yalnızca Birleşik Krallık ve Avustralya düzenlemiştir. Diğer ülkelerin de benzer düzenleyici modeller benimsemesi gerektiğine inanıyoruz. Özellikle MRT, kısırlık tedavisi için de düşünülmelidir. Kısırlık, Dünya Sağlık Örgütü tarafından tanınan bir hastalıktır ve MRT, aksi takdirde yumurta bağışına güvenecek hastalar için anneye genetik bir bağlantı sağlayabilir. Bu gerekçe, hastalık önlemede MRT’nin temelini oluşturan etik ilkelerle uyumludur. Bu teknolojide öncü bir grup olan İspanya, hasta güvenliğini sağlamak ve bu tür tekniklerin uygun denetim olmaksızın sunulabileceği ülkelere üreme turizmini önlemek için bu uygulamaların düzenlenmesinde öncülük etmelidir.
Bu bulgular ışığında, MRT’lerin güvenliğini, etkinliğini ve klinik etkilerini tam olarak değerlendirmek için iyi düzenlenmiş, daha geniş kapsamlı ve uzun vadeli çalışmalara devam etmenin acil ihtiyacını bir kez daha teyit ediyoruz. Bu teknolojilerin sorumlu bir şekilde geliştirilmesini sağlamak, genetik danışmanlığı iyileştirmek ve hem hastalar hem de klinisyenler tarafından bilinçli karar alma süreçlerini desteklemek için uygun gözetim altında devam eden araştırmalar şarttır.
Ayrıca hasta özerkliğini, bilimsel mükemmelliği ve üreme adaleti ilkesini destekleyen düşünceli düzenleyici evrimi de savunuyoruz.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Rocío Núñez Calonge
UR Uluslararası Grubu Bilimsel Direktörü ve İspanyol Doğurganlık Derneği Etik Grubu Koordinatörü
İspanyol Doğurganlık Derneği İspanya Bilim Medya Merkezi
Newcastle Üniversitesi’nden (İngiltere) Dr. Louise A. Hyslop liderliğindeki bir ekip, kalıtsal mitokondriyal hastalıkların bulaşmasını önlemek için mitokondri bağışının kullanımına dair ilk klinik sonuçlarını The New England Journal of Medicine dergisinde yayınladı . Bu teknik sayesinde sekiz bebek dünyaya geldi ve üreme tıbbında bir dönüm noktası oldu.
Her yıl yaklaşık 5.000 bebekten 1’i, beyin, kalp ve kaslar gibi enerji yoğun organları etkileyerek yıkıcı hastalıklara yol açabilen mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarıyla doğuyor. Sadece anneden geçen bu hastalıklar genellikle ölümcül ve şimdiye kadar tedavisi yoktu.
Birleşik Krallık’ta 2015’ten beri yasal olan ve pronükleer transfer olarak bilinen bu teknik, taşıyıcı annenin döllenmiş yumurtasından pronükleusların çıkarılmasını ve çekirdeği daha önce çıkarılmış sağlıklı mitokondrilere sahip bir bağışlanmış yumurtaya aktarılmasını içerir. Bu, embriyonun ebeveynlerinin nükleer DNA’sını, ancak bağışçının işlevsel mitokondrilerini korumasına olanak tanır.
Sonuçlar cesaret verici: Doğan sekiz bebekten altısında patojenik mtDNA varyantlarının varlığı %95’ten fazla azaldı; diğer ikisinde ise azalma %77 ila %88 oldu. Bu, tekniğin bu ciddi kalıtsal hastalıkların bulaşmasını azaltmada etkili olduğunu göstermektedir.
Ancak çalışma aynı zamanda etik ve bilimsel soruları da gündeme getiriyor. Farklı insanlardan alınan nükleer ve mitokondriyal DNA’nın birleştirilmesinin, henüz bilinmeyen uzun vadeli etkileri olabilir. Bu nedenle araştırmacılar, bu çocukların sıkı bir şekilde takip edilmesi gerektiğini vurguluyor ve bu takibin beş yaşına kadar devam edeceğini belirtiyorlar. Ayrıca, bu prosedürün yalnızca başka uygulanabilir üreme alternatifi olmadığında kullanılması gerektiği konusunda ısrar ediyorlar.
Bu atılım, mitokondriyal hastalıklardan etkilenen birçok aile için yeni bir umut anlamına geliyor. Ancak aynı zamanda dikkatli olmayı, şeffaflığı ve genetik tıbbın sınırları ve sorumlulukları konusunda kapsamlı bir etik tartışmayı da gerektiriyor.Yazar, çıkar çatışmalarını beyan etme talebimize yanıt vermedi
Santiago Restrepo Castillo
Austin Teksas Üniversitesi’nde (ABD) doktora sonrası araştırmacıİspanya Bilim Medya Merkezi
Mitokondriyal hastalıklar, ölümcül olabilen bir grup kronik metabolik bozukluktur. Bu hastalıklar, nükleer DNA ve mitokondriyal DNA’dan oluşan insan genomundaki mutasyonlardan kaynaklanır. Özellikle, beş bin kişiden birini etkileyen mitokondriyal DNA mutasyonlarından kaynaklanan metabolik bozukluklar, anneden kalıtsaldır ve şu anda tedavi edilemez. Son yıllarda, nükleer DNA’daki mutasyonlardan kaynaklanan genetik bozuklukların tedavisi veya önlenmesi için stratejilerin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Buna karşılık, mitokondriyal DNA’daki değişikliklerden kaynaklanan hastalıklar için benzer stratejiler büyük ölçüde yeterince araştırılmamıştır.
Mitokondriyal DNA mutasyonlarının neden olduğu metabolik hastalıklar için önleyici bir strateji oluşturmayı amaçlayan, New England Journal of Medicine’de yayınlanan bu çalışma çiftinin yazarları, implantasyon öncesi genetik test ve pronükleer transfer (sırasıyla PGT ve PNT) entegre bir programı geliştirdiler. Bu programda, mitokondriyal mutasyon taşıyan kadın hastalara, düşük düzeyde mitokondriyal DNA mutasyonu olan embriyoları belirlemek için PGT uygulandı. Bu özelliklere sahip bir embriyonun belirlendiği durumlarda, embriyo hastaya implante edildi ve gebelik süreci takip edildi. Ayrıca, düşük düzeyde genetik değişiklik gösteren embriyoların belirlenmesinin mümkün olmadığı durumlarda, hastalara mutasyon içermeyen mitokondriyal DNA’nın bir donörden elde edildiği bir işlem olan PNT uygulandı.
Yazarlar, bu entegre PGT ve PNT programı sayesinde, yayınlanma tarihi itibarıyla, sekiz vakada anneden geçen mitokondriyal mutasyonlarda önemli bir azalma olduğunu göstermiş olmaları sevindiricidir. Dahası, bu vakalardan doğan çocuklar normal gelişim göstermiştir.
Sonuç olarak, bu çalışma tıbbi genetik ve genomik alanında önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Farklı bağlamlarda genetik değişikliklerin düzeltilmesine olanak tanıyan mitokondriyal gen düzenlemenin mevcut sınırlamalarını anlayan yazarlar, mutasyona uğramış genetik materyalin aktarımını engelleyerek sorunu kökünden çözen bir prosedürü araştırmayı seçmişlerdir. Dahası, bu iki çalışma, entegre PGT ve PNT programı olmadan muhtemelen zayıflatıcı veya ölümcül genetik mutasyonlarla doğmuş olan çocuklarda klinik faydalar göstermektedir. Faydaların zaman içinde devam edip etmediğini görmek heyecan verici olacak ve bu entegre sürecin başarı oranlarını artırmak için daha da geliştirilmesi kritik öneme sahip olacaktır.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Heidi Mertes
Belçika, Gent Üniversitesi, Felsefe ve Ahlak Bilimleri Bölümü, Tıp Etiği Doçenti.Almanya Bilim Medya Merkezi
Newcastle Üniversitesi grubunun 2017’de HFEA tarafından lisans almasının ardından ilk sonuçlarının nihayet yayınlandığını ve ortaya çıkan sekiz çocuğun sağlıklı olduğunu görmekten mutluluk duyuyorum. Ancak, sonuçlar tekniğin uygulanabilir olduğunu ve ortaya çıkan çocuklarda mutasyon yükünde önemli bir azalmaya yol açabileceğini gösterirken, aynı zamanda çok dikkatli olmamız gerektiğini de gösteriyor. Nuno Costa-Borges grubunun önceki araştırmalarıyla uyumlu olarak , bu araştırma tersine çevirme olasılığını doğruluyor (yani embriyoda amaçlanan annenin mitokondriyal DNA’sının (mtDNA) yalnızca küçük bir kısmı olmasına rağmen, bu kısmın fetüs geliştikçe bazen önemli ölçüde artması anlamına gelir) ve bu durum yine de ortaya çıkan çocuklarda mitokondriyal hastalıklara yol açabilir. Neyse ki, ön araştırmalar mutasyon yüklerinin embriyonik faz ile doğum arasında artıyor gibi görünse de doğumdan sonra sabit kaldığını gösteriyor. “MRT’nin güvenliği konusunda çok fazla belirsizlik vardı, bu nedenle bunlar çok önemli sonuçlar. Mümkün olduğunda PGT kullanmak ve MRT’yi PGT’nin çözüm sunamadığı vakalar için saklamak, MRT’nin deneysel yapısı göz önüne alındığında ihtiyatlı bir yaklaşımdı. Gelecekte, en güvenli prosedürün seçilebilmesi için, MRT’de mi yoksa PGT’de mi geri dönüşün daha sık görüldüğüne dair daha fazla veri görmek ilginç olacaktır.” “Bu çalışmada heteroplazmi seviyeleri sınırlı olsa da, geri dönüşün yavrular için ciddi sağlık sorunlarına yol açabilecek gerçek bir tehlike olduğunu göstermektedir. Bundan en az üç sonuç çıkar.” “İlk olarak, bu ve gelecekteki klinik çalışmalara katılan kişilere, bunun bir risk ortadan kaldırma tedavisi değil, risk azaltma tedavisi olduğu konusunda kapsamlı bir danışmanlık verilmesi gerekecektir.”
“İkincisi, bu tekniğin rutin bakımda uygulanmasından önce, geri dönüşü tetikleyen mekanizmalar hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyacımız var. + MRT’den sonra doğan çocuklarda takip araştırmalarına ihtiyacımız var.” “Üçüncüsü, bunu bir risk azaltma stratejisi olarak çerçeveleyerek, geleneksel bir yumurta bağışı prosedürüyle gebe kalma olasılığını göz ardı ettiğimizi akılda tutmak önemlidir. Genetik ebeveynlik birçok insan için açıkça önemli olsa da, burada yaptığımız takas, mitokondriyal hastalık riski yüksek olan genetik olarak ilişkili bir çocuk (doğal gebelik), mitokondriyal hastalık riski düşük olan genetik olarak ilişkili bir çocuk (PGT veya MRT) ve mitokondriyal hastalık riski neredeyse sıfır olan genetik olarak ilişkili olmayan bir çocuk (donör gebeliği) arasında bir denge kurmaktır. Donör gebeliğini tercih edecek kişiler şimdi MRT’yi tercih ederse, bu aslında riski azaltan değil, riski artıran bir teknolojidir.”
“Bu strateji, karşılaştırma noktası ebeveynlerin doğal üremesi olduğunda çocuklarda mitokondriyal bozukluk riskini azaltır, ancak en güvenli seçenek yine de donör gebeliğidir; bu, mitokondriyal bozukluğu azaltmak yerine aktarma riskini ortadan kaldırır.” “Donör, çocuğun doğumunda önemli bir rol oynasa da, küçük bir genetik katkıya dayanarak onlara ebeveynlik statüsü atfetmek yersiz görünüyor. Aynı zamanda, onları ‘genetik öncü’ veya ‘genetik katkıda bulunan’ olarak adlandırmak doğru olacaktır.” “Nuno Costa-Borges’un grubu, MRT klinik denemelerini mitokondriyal hastalığı olan kişiler yerine tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı olan kişilerde gerçekleştirdikleri için büyük tepkiler almış olsa da, geriye dönüp baktığımızda, tersine çevirme olgusu göz önüne alındığında, yaklaşımlarının daha ihtiyatlı olabileceğini kabul etmeliyiz. Çalışmalarında, bir bebekte blastosist aşamasında maternal mtDNA’nın %1’inden %1’den azına gerileme gözlemlediler. Doğumda %30-60 (doku türüne bağlı olarak). Neyse ki bu bir sorun teşkil etmedi çünkü annenin mtDNA’sı hastalığa neden olmuyordu. Ancak benzer bir geri dönüş oranı, bugün NEJM’de bildirilen gibi mitokondriyal bozuklukları olan kadınlarda yapılacak bir klinik çalışmada yıkıcı sonuçlara yol açabilir.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Holger Prokisch
Mitokondriyal Genetik Araştırma Grubu Başkanı, Helmholtz Merkezi Münih – Alman Sağlık ve Çevre Araştırma Merkezi, Münih.Almanya Bilim Medya Merkezi
Mitokondriyal tıp alanı, bu çalışmanın sonuçlarını merakla beklemektedir. Bu güçlü veriler, (neredeyse) homoplazmik patojenik mitokondriyal DNA (mtDNA) varyantına sahip kadınların sağlıklı genetik olarak ilişkili çocuk sahibi olma olasılıkları açısından gerçek bir atılım olduğunu göstermektedir. İmplantasyon öncesi genetik testlerden sonra çocukların hastalığa yakalanma riski minimumdur. Test edilen tüm gen varyantları, hastalığın ortaya çıkması için çok yüksek heteroplazmi gerektirir veya genellikle homoplazmiktir.
Literatürde, birkaç vakada annenin mutasyona uğramış DNA’sının revize edildiği gözlemi vardır. İlginç bir şekilde, bu aynı zamanda popülasyonda neredeyse her zaman homoplazmik olan ve son verilere göre LHON hastalığı için yüzde beşten az düşük bir penetrasyona sahip olan bir LHON mutasyonunu (Leber’in kalıtsal optik nöropatisi) [ Nature 2019 , Nature 2016 ] da içerir (gen taşıyıcılarının yalnızca yüzde beşi de hastalığı geliştirir; editörün notu) . Bu açıdan, dört LHON mutasyonu olan bu çalışma için mutasyon taşıyıcılarının seçilmesi tamamen şanslı değildir. LHON varyantlarının homoplazmisi, seçici bir avantaj sağlayabileceklerini düşündürmektedir . Mitokondriyal transfer mutasyonu ortadan kaldırmadığından, mutasyonun bir sonraki nesle aktarılma riski vardır. Bu durum genellikle heteroplazmide, bazen hastaların aleyhine, önemli kaymalara yol açar. Ancak, hastalığa neden olan varyantlar bir seçilim baskısına sahip olma eğilimindedir.
İnsan çalışmaları, donör mtDNA’sı ile ebeveynlerin nükleer DNA’sı arasında uyumsuzluk riski olmadığını göstermektedir.
Yeni doğanlarda mitokondriyal DNA mutasyonları için tarama yapılmamaktadır. Kadınlar, kendileri veya çocuklarından biri hastalığa yakalandığında mutasyon taşıyıcısı olarak tanımlanır. Annedeki mtDNA mutasyonları için bir sonraki nesilde öngörü veya risk değerlendirmesi yapmak zordur. Birçok mitokondriyal hastalık merkezi, Newcastle’daki grupla birlikte çalışarak mevcut seçenekler hakkında bilgi sağlamak veya implantasyon öncesi genetik tanı sunmak için çalışmaktadır.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Nils-Göran Larsson
Grup Lideri “Hastalık ve yaşlanmada mtDNA’nın bakımı ve ifadesi”, Tıbbi Biyokimya ve Biyofizik Bölümü, Karolinska Enstitüsü, Stockholm, İsveç.Almanya Bilim Medya Merkezi
NEJM’deki çalışma oldukça önemlidir ve mitokondriyal tıpta bir çığır açmaktadır. Mitokondriyal hastalıkların yıkıcı olabileceği ve etkilenen çocuklarda ciddi acılara neden olabileceği, hatta bazen erken ölüme yol açabileceği unutulmamalıdır. Aileler bu durumdan derinden etkilenmektedir ve NEJM’deki makalede, etkilenen çocukların doğumlarının mitokondriyal bağışla nasıl önlenebileceği açıklanmaktadır. Bu ileri düzey prosedür bir hastalık tedavisi değil, mutasyona uğramış mtDNA’nın anneden çocuğa geçişini en aza indiren bir müdahaledir. Etkilenen aileler için bu çok önemli bir üreme seçeneğidir. Makale, pronükleer transfer yoluyla mitokondriyal bağıştan sonra doğan nispeten küçük bir 8 bebek serisini anlatmaktadır. Makale özenle hazırlanmış ve çok yüksek kalitededir, ancak bilimde her zaman olduğu gibi sonuçların bağımsız çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. Ayrıca, doğan bebeklerin uzun vadeli klinik takip çalışmaları, mitokondriyal bağışın güvenliği ve etkinliği hakkında ek bilgi sağlayacaktır.
Bu prosedür insan üremesine uygulanmadan önce çok uzun bir geliştirme ve değerlendirme süreci yaşandı. Bilim camiasında yapıcı tartışmalar yaşandı ve Birleşik Krallık Parlamentosu, 2015 yılında mitokondri bağışına izin veren yasayı onayladı.
Pronükleer transfer prosedürüyle mitokondri bağışı her zaman anneden bir miktar mitokondrinin taşınmasına yol açar ve mutant mtDNA aktarılabilir. NEJM makalesinde sunulan veriler, doğan beş çocuğun kanında mutant mtDNA tespit edilmediğini göstermektedir. Ancak üç çocukta kanda düşük seviyelerde mutant mtDNA tespit edilmiştir. Bu düşük mutant mtDNA seviyelerinin mitokondriyal hastalığa neden olması olası değildir, ancak ek takip çalışmalarına ihtiyaç vardır. Yazarların da belirttiği gibi, pronükleer transferle mitokondri bağışı bir risk azaltma stratejisi olarak değerlendirilmelidir. Her zaman olduğu gibi, yeni tıbbi prosedürler söz konusu olduğunda bağımsız çalışmalarla doğrulamaya ihtiyaç vardır. Ayrıca, mitokondriyal bağıştan sonra doğan çocuklarda ek uzun vadeli takip çalışmalarına ihtiyaç duyulacaktır.
Yazarlar, transfer edilen mtDNA’nın mutasyona uğramadığını ve bu nedenle donör mtDNA’sının hastalığa neden olma veya yaşlanmayı etkileme olasılığının düşük olduğunu bildirmektedir. Normal yaşlanma sırasında, mtDNA mutasyonlar (somatik mutasyonlar) kazanır; örneğin, embriyonun oluşup geliştiği büyük hücre bölünmesi sırasında. Bu mutasyonlar genellikle düşük seviyelerde bulunur, ancak birçok farklı yaşlanan dokudaki bir hücre alt kümesinde yüksek seviyelerde birikir. Mitokondriyal bağış, mutasyon içermeyen mtDNA transferini içerir ve donör mtDNA’sının yaşlanma sürecini ek olarak etkileyeceğine inanmak için hiçbir neden yoktur.
Tüm kopyalarda bulunan hastalığa neden olan mtDNA mutasyonları (yani, homoplazmik mtDNA mutasyonları) söz konusu olduğunda, mutasyona uğramış mtDNA’nın anneden çocuğa geçmesini önlemek için şu anda mitokondri bağışına alternatif bir yol bulunmamaktadır. Gelecekte, örneğin gen düzenleme teknikleriyle mutant mtDNA’nın düzeltilmesi gibi alternatif yöntemlerin mevcut olması mümkündür. Şu anda mitokondriyal hastalıklar için umut vadeden birkaç farmakolojik tedavi yöntemi mevcuttur; örneğin, mtDNA tükenme bozuklukları için nükleozit tedavisi. Bu alan hızla geliştiği için yakın gelecekte daha fazla tedavinin mevcut olması muhtemeldir.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
David Thorburn
Murdoch Çocuk Araştırma Enstitüsü ve Melbourne Üniversitesi’nde Beyin ve Mitokondriyal Araştırmalar Eş Grup Lideri.Avustralya Bilim Medya Merkezi
Mitokondriyal bağış, Birleşik Krallık’ta 2015 yılında, Avustralya’da ise 2022 yılında yasallaştırıldı. Birleşik Krallık’ta onay süreçlerini, klinik ve laboratuvar süreçlerini geliştirmek, COVID-19 kaynaklı gecikmelerle başa çıkmak ve ilgili ailelerin mahremiyetini ihlal etmeden yayınlamak için yeterli sonuçları toplamak açıkça karmaşık bir süreçti.
Bu nedenle, Birleşik Krallık programında doğan ilk sekiz bebeğin sonuçlarını açıklayan ilk yayınları görmek çok heyecan verici. İlk sonuçlar, yaklaşımın yüksek risk altında olan kadınlarda mitokondriyal DNA hastalığı olan bir çocuk sahibi olma riskini azaltmada etkili olduğunu göstermektedir. Pronükleer transfer yöntemine katılan çiftlerin yaklaşık dörtte üçü için en az bir uygun embriyo üretildi. Bu çiftlerin yaklaşık %40’ının bebeği oldu ve hepsi sağlıklıydı ve anormal mitokondriyal DNA seviyeleri tespit edilemedi veya düşüktü. Üç bebekte kısa süreli semptomlar düzeldi ve mitokondriyal hastalıkla ilişkili görünmedi. Tüm bebekler şu ana kadar normal bir şekilde gelişiyor ve en büyüğü 5 yaşında.
Çalışmalar, daha uzun süreli takiplerin yapılması gerektiğini ve daha yüksek gebelik oranlarına ulaşmak için yöntemin etkinliğinin daha da artırılabileceğini vurgulamaktadır. Programın, daha düşük riskli kadınlarda etkili olabilen implantasyon öncesi genetik test gibi diğer üreme seçenekleriyle birlikte sunulmasının değerini göstermektedir. Bu sonuçları, Birleşik Krallık ve Avustralya’da mitokondri bağışının devam eden gelişimini ve kullanımını destekleyen ve oldukça cesaret verici buluyorum.
David, herhangi bir mali çıkar çatışması olmadığını ve aşağıdaki ücretsiz pozisyonlarda çalıştığını beyan etmiştir: Mito Vakfı’nın (önemli bir mito savunuculuk grubu) Yönetim Kurulu Üyesi ve Avustralya’da mitokondriyal bağışın yasallaştırılması için yürütülen savunuculuk çalışmalarında önemli bir rol oynamıştır. Ayrıca, Avustralya’da mitokondriyal bağış üzerine bir klinik deney yürütmek üzere Tıbbi Araştırma Gelecek Fonu tarafından finanse edilen MitoHOPE Yönetim Kurulu Üyesi’dir.
Julian Koplin
Monash Üniversitesi’nde biyoetik öğretim görevlisi.Avustralya Bilim Medya Merkezi
Mitokondriyal bağışın, mitokondriyal bozuklukları geçirme riski taşıyan kişilerin üreme seçeneklerini artırmanın etkili bir yolu olabileceğine dair erken kanıtları görmek heyecan verici. Bu erken sonuçlar cesaret verici olsa da, mitokondriyal bağışın risksiz olduğunu göstermediğini belirtmek önemlidir. Mitokondriyal
bağışın bazı kadınların üreme seçeneklerini genişletme yeteneği takdir edilmelidir. Bununla birlikte, mitokondriyal bağışın, donör yumurtası IVF gibi anne mitokondriyal DNA riskini tamamen ortadan kaldıran potansiyel olarak daha güvenli yollar da dahil olmak üzere, birçok seçenekten sadece biri olarak görülmeye devam etmesi önemlidir.Yazar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir
Mary Herbert
Monash Üniversitesi’nde Üreme Biyolojisi Profesörüdür. Ayrıca, Newcastle Üniversitesi ve Birleşik Krallık’taki Newcastle Doğurganlık Merkezi’nde görev yapmaktadır. Araştırmanın yazarlarından biridir.Avustralya Bilim Medya Merkezi
Üreme biyoloğu olarak, hastalığa neden olan mitokondriyal DNA’sı çok yüksek olan kadınların hastalığa yakalanma riski büyük ölçüde azaltılmış çocuklar doğurabilmelerini sağlamak için yeni bir yardımcı üreme teknolojisinin başarıyla kullanılabilmesini son derece memnuniyet verici buluyorum.
Bulgular iyimserlik için zemin hazırlıyor. Ancak, mitokondriyal bağış teknolojilerinin sınırlamalarını daha iyi anlamak için yapılacak araştırmalar, tedavi sonuçlarını daha da iyileştirmek için elzem olacaktır.
Daha önce laboratuvar tabanlı araştırmalarda, pronükleer transfer prosedürü sırasında az miktarda maternal mitokondriyal DNA’nın bile embriyonik hücre hatlarında çok yüksek seviyelere çıkabileceğini bulduk.
Bu nedenle mitokondriyal bağış teknolojileri risk azaltıcı tedaviler olarak kabul edilmektedir. Devam eden araştırmalarımız, risk azaltma ve mitokondriyal DNA hastalığının önlenmesi arasındaki boşluğu kapatmayı amaçlamaktadır.
Birleşik Krallık’ta mitokondriyal bağış tedavisi, İnsan Döllenmesi ve Embriyoloji Kurumu tarafından verilen bir lisans altında, sıkı bir düzenleyici çerçeve içinde gerçekleştirilmektedir. Bugün bildirilen başarılı sonuçların, Avustralya’daki oldukça karmaşık düzenleyici sistemde yol gösterici olmasını umuyorum.
Mary Herbert Mary araştırmanın yazarlarından biridir.
Eric Rubin
The New England Journal of Medicine’in Genel Yayın Yönetmeni.Avustralya Bilim Medya Merkezi
Bu çalışmalar, laboratuvardan hasta başına kadar tüm araştırma sürecini göstermek için bilimsel titizliği, klinik inovasyonu ve derin etik düşünceyi bir araya getiriyor. New England Journal of Medicine olarak , bu çalışmayı yalnızca sonuçları vurgulamak için değil, aynı zamanda çığır açan buluşların hasta bakımına dönüştürülmesiyle ilgili ortaya attığı kritik soruları da ortaya çıkarmak için tüm bağlamıyla yayınlamayı seçtik.
Devlet düzenlemelerinin izin verdiği durumlarda, bu araştırma ciddi kalıtsal hastalıkları önleme potansiyeline sahiptir ve ebeveynlere çocukları için gerçekten anlamlı yeni seçenekler sunar. Yayınlanması ayrıca, hastalara bu tür dönüştürücü tedaviler sunmaya devam etmek istiyorsak, ABD’de ve dünya genelinde biyomedikal araştırmaların altyapısını ve bütünlüğünü korumanın ne kadar önemli olduğunu bize hatırlatıyor.
Bu araştırmayı yayınlayan derginin editörüdür.
Bert Smeets
Maastricht Üniversitesi (Hollanda) mitokondriyal hastalıklar konusunda uzmanlaşmış Klinik Genomik Profesörüİngiltere Bilim Medya Merkezi
Bunlar, bilim camiasının uzun zamandır beklediği makalelerdir; çünkü Newcastle ekibinin mtDNA hastalıklarının bulaşmasını önlemek için pronükleer transfer konusundaki deneyimlerini anlatıyorlar ve 2017’de onay aldılar. Makaleler, mtDNA hastalıklarının bulaşmasını önlemek için PNT ve PGT’deki mevcut deneyimi anlatıyor. Tamamen tamamlanmış olmasa da ve sunulan verilere dayanarak bazı kriterlerin yeniden değerlendirilmesi gerekse de, bir üreme sağlığı yolu sunmak iyidir. Bakım yolu, mtDNA mutasyonu taşıyıcılarıyla başlar. Ayrıca, de novo mtDNA mutasyonları olan etkilenen çocukları olan kadınları da dahil ederdim. Bu, mtDNA hastalarının yaklaşık %25’ini ilgilendiriyor. Tekrarlama riski düşüktür ve genellikle güvence için doğum öncesi tanı sunulur. Ayrıca, çok düşük mtDNA mutasyon yüküne sahip, çarpık mtDNA mutasyonları veya büyük ölçekli delesyonları olan kadınlar da doğum öncesi tanıyı tercih edebilir.
mtDNA hastalığı için üreme sağlığı yolu için bu gruplar da dahil edilmelidir. HFEA kılavuzlarına göre, geri kalanlar için PNT’nin yalnızca PGT uygun değilse önerilmesi gerektiği açıktır. mtDNA hastalığı için üreme seçeneklerine ek olarak PNT’nin sonuç vermesi harika bir gelişmedir; mtDNA rahatsızlığı olmayan 8 çocuk doğmuştur. Ancak, 2 PNT çocuğunun mutasyon yükünün taşınımdan daha yüksek olması nedeniyle hala endişeler mevcuttur; bu da tersine dönmenin meydana gelebileceği ve gelecekteki tedavilerde etkilenen çocuklar için risk oluşturabileceği anlamına gelir. Ayrıca, iki çocukta nadir tıbbi komplikasyonlar görülmüştür; yazarlara göre bunlar tedaviyle ilişkili değildir, çünkü bu durumda hepsi için beklenir. Teknik farklılıklar olabileceği ve donörlerin farklı olacağı için bunun doğru olduğunu düşünmüyorum. HFEA rehberliğindeki klinik uygulamanın amaçlarından biri, yalnızca mtDNA hastalığını önlemek değil, PNT’nin kendi başına güvenli olup olmadığını bulmak olduğundan, bunu dikkatlice izlemek önemlidir. Bu konudaki tartışmalar çok güçlü değildir.
Son olarak, cevapsız kalan önemli bir soru, bu sonuçların ortaya çıkmasının neden bu kadar uzun sürdüğüdür. 7 yılda mtDNA hastalığı olmayan sekiz doğum, aynı grubun 2015’te NEJM’de açıkladığı gibi, tüm kadınlar bu prosedürü tercih ederse beklenen 150 yıllık doğumdan büyük ölçüde sapmaktadır. Görünüşe göre doğan çocuklar oldukça yeni (sadece biri >18 ay), bu nedenle artan başarı oranını açıklayan bir öğrenme eğrisi, prosedürde bir değişiklik veya benzeri bir durum olup olmadığı merak konusu. Bunu daha ayrıntılı olarak tartışmak adil olacaktır çünkü hedef gruptaki hangi kadınların MD’den faydalanacağını çok daha net ve gerçekçi hale getirecektir. Ve bu yine de olumlu bir mesajdır .”
Çıkar çatışması: ” HFEA’nın PNT uygulamaları konusunda bilimsel danışmanıyım “.
Lee Chung-Hsi
Profesör, Sağlık ve Biyoteknoloji Hukuku Lisansüstü Enstitüsü, Taipei Tıp Üniversitesi, Taipei, TayvanTayvan Bilim Medya Merkezi
Dikkatli Yenilik ve Uluslararası Mutabakatla İlerliyoruz. Erken klinik sonuçlar yenidoğanlarda patojenik mitokondriyal DNA düzeyini azaltmada umut verici sonuçlar gösterse de, Pronükleer Transfer (PNT) uygulaması hem ulusal denetim hem de uluslararası diyalog yoluyla ele alınması gereken önemli etik ve düzenleyici soruları gündeme getirmektedir. Biyoetik açıdan bakıldığında, germ hattı modifikasyonu (genetik materyalin gelecek nesilleri etkileyecek şekilde değiştirilmesi olarak tanımlanır) uzun zamandır ihtiyatla karşılanmaktadır. Bunun nedeni, insan genomunda geri döndürülemez değişiklikler içermesi ve yalnızca bu tür müdahalelerden doğan bireyler için değil, aynı zamanda toplumun insan olmanın ne anlama geldiğine dair anlayışı için de potansiyel sonuçlar doğurmasıdır.
Ancak pronükleer transfer, bu tartışmada kendine özgü bir yer ediniyor. Hücresel enerji üretimi için gerekli olmasına rağmen, fiziksel görünüm, kişilik veya zekâ gibi geleneksel olarak kimlikle ilişkilendirilen özelliklere nispeten az katkıda bulunan mitokondriyal DNA’yı hedef alıyor. Temel fenotipik özellikler üzerindeki bu sınırlı etkisi nedeniyle, PNT bazıları tarafından germ hattı düzeyinde müdahale için kabul edilebilir bir “etik test alanı” olarak görülüyor. Kalıtsal bir hastalığın başlangıcından sonra yüksek riskli gen terapisine başvurmak yerine, hastalık olasılığını azaltmak için PNT teknolojisini kullanmak etik açıdan daha kabul edilebilir bir seçenek. Bu, nükleer DNA modifikasyonu etrafında çizilen belirgin sınırları aşmadan üreme teknolojilerinin sorumlu kullanımını araştırmak için olası bir yol sunuyor.
Bununla birlikte, mitokondriyal DNA modifikasyonu etik açıdan karmaşıklıktan uzak değildir. Doğrudan işlevsel rolü daha dar olsa da, kalıtsal değişiklikleri ve üç bireyden (hedef anne, baba ve bir mitokondriyal donör) genetik katkılarla embriyoların oluşturulmasını içerir. Bu durum, özellikle açıklama ve özerklik açısından, kimlik, akrabalık ve ortaya çıkan çocuğun hakları hakkında sorular ortaya çıkarır. Dahası, bu tür müdahalelerin uzun vadeli sağlık etkileri bilinmemektedir. Etik sınırların kademeli olarak aşınmasını önlemek için, PNT kullanımını düşünen her ülke için şeffaf etik inceleme süreçleri ve uzun vadeli klinik izleme temel gereklilikler olarak belirlenmelidir.
Klinik açıdan bakıldığında, implantasyon öncesi genetik test (PGT), mitokondriyal hastalık bulaşma riskini azaltmak için ilk seçenek olmaya devam etmelidir. PGT, minimal veya tespit edilemeyen düzeyde patojenik mitokondriyal DNA’ya sahip embriyoların seçilmesine olanak tanıyan daha yerleşik ve daha az invaziv bir yöntemdir. Birçok vakada, bu yaklaşımın etkili olduğu kanıtlanmıştır ve PNT’ye göre daha az biyolojik ve etik belirsizlik taşımaktadır. Buna karşılık, PNT ebeveynlerden gelen nükleer DNA ile donör yumurtasından alınan mitokondriyal DNA’yı birleştiren daha karmaşık ve deneysel bir prosedürdür ve daha düşük döllenme oranlarına veya daha yüksek embriyonik kayba neden olabilir. Bu nedenle, biyoetikteki ihtiyati ilkeye uygun olarak, PNT yalnızca PGT’nin uygulanabilir olmadığı veya etkisiz olduğu gösterildiğinde düşünülmelidir.
Birleşik Krallık, İnsan Döllenmesi ve Embriyoloji Kurumu (HFEA) aracılığıyla sıkı bir lisanslama ve düzenleme rejimi kurmuş olması nedeniyle, PNT’nin klinik uygulamasında şu anda öncü konumdadır. Birleşik Krallık’ın modeli, etik açıdan dikkatli davranırken bilimsel ilerlemeyi mümkün kılma taahhüdünü yansıtmaktadır. Ancak, PNT gibi üreme teknolojileri doğası gereği ulusötesidir. Bu tür işlemlere yalnızca birkaç ülkenin erişim sağlaması, hastaların düzensiz veya daha az sıkı bir şekilde yönetilen tedaviler için yurt dışına seyahat ettiği “üreme turizmini” tetikleyebilir ve bu da güvenlik standartlarını ve etik normları potansiyel olarak baltalayabilir.
Bu nedenle, koordineli bir uluslararası yaklaşıma acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Dünya Tabipler Birliği (WMA), küresel tartışmaları başlatmak ve ortak etik kurallar ve yönetişim çerçeveleri oluşturmaya yardımcı olmak için iyi bir konumdadır. Bu tartışmalar yalnızca bilimsel ve tıbbi boyutları değil, aynı zamanda sosyal, kültürel ve yasal etkileri de kapsamalıdır. Asgari etik standartların ve denetim mekanizmalarının oluşturulması, PNT’nin faydalarının sorumlu bir şekilde takip edilmesini ve küresel sağlık eşitliği ile etik bütünlüğün korunmasını sağlayacaktır.
Yazının orjinal haline ulaşmak için lütfen bağlantıya tıklayınız: https://sciencemediacentre.es/en/first-results-babies-born-pioneering-technology-reduces-risk-mitochondrial-disease