Sepsis kaynaklı miyokard disfonksiyonu (SİMD), yüksek mortaliteye sahip ciddi bir sepsis komplikasyonudur, ancak mevcut tanı ve tedavi yaklaşımları sınırlıdır. Erken dönemde spesifik biyobelirteçlerin ve etkili tedavilerin eksikliği, yeni mekanizmaların araştırılmasını gerektirmektedir. Son zamanlarda kuproptozis çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiştir, ancak SİMD’deki rolü belirsizdir. Bu çalışma, hayvan modeli doğrulamasıyla desteklenen kuproptozis ile ilişkili biyobelirteçleri ve potansiyel tedavi ajanlarını belirlemeyi amaçlamaktadır.

Yöntemler

Dört GEO veri seti (GSE79962, GSE267388, GSE229925, GSE229298), farklı şekilde ifade edilen genlerden (DEG’ler), kuproptozisle ilişkili DEG’lerden (DE-CRG’ler) ve modülle ilişkili genlerden örtüşen genleri tanımlamak için Limma ve WGCNA kullanılarak analiz edildi. Biyolojik fonksiyonları ve bağışıklık hücresi infiltrasyonunu değerlendirmek için sırasıyla Gen Seti Zenginleştirme Analizi (GSEA) ve tek örneklemli GSEA (ssGSEA) gerçekleştirildi. Gen düzenleyici mekanizmaları araştırmak için ceRNA ve transkripsiyon faktör ağları oluşturulurken, kuproptozisle ilişkili alt tipleri tanımlamak için konsensüs kümelemesi kullanıldı. Tanısal genler, SVM–RFE, LASSO ve rastgele orman modelleri kullanılarak seçildi. Ek olarak, potansiyel gen hedefleme ajanları ilaç-gen etkileşim analizi kullanılarak tahmin edildi. Bulgular, gen ifadesini doğrulamak için SIMD hayvan modellerinde qPCR ve immünohistokimyasal analiz yoluyla doğrulandı.

Sonuçlar

PDHB ve DLAT, kuproptozisle ilişkili önemli biyobelirteçler olarak ortaya çıktı. GSEA, oksidatif fosforilasyonun yukarı regülasyonunu ve kemokin sinyallemesinin aşağı regülasyonunu gösterdi. ssGSEA, çeşitli bağışıklık hücresi tipleriyle negatif korelasyonlar ortaya koydu. Bir ceRNA ağı (51 düğüm, 56 kenar) oluşturuldu. Makine öğrenimi, PDHB, NDUFA9 ve TIMMDC1’i tanısal genler olarak tanımladı ve PDHB yüksek doğruluk gösterdi (GSE79962’de AUC = 0,995; harici veri setlerinde AUC = 0,960, 0,864 ve 0,984). DSigDB veritabanını kullanarak, PDHB ile önemli bağlanma aktivitesi gösteren altı ilacı tahmin ettik. qPCR ve immünohistokimya, SIMD hayvan modellerinde PDHB ve DLAT ekspresyonunun azaldığını doğruladı.

Çözüm

Bu çalışma, PDHB ve DLAT’ı kuproptozisle ilişkili biyobelirteçler olarak tanımlayarak, erken müdahale ve hedefli tedavi için yeni moleküler içgörüler ortaya koyarak SIMD’deki tanı ve tedavi boşluklarını ele almaktadır.