SOYUT

Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) sonrası alfa mannozidozun sonuçları eksik olarak açıklanmaktadır. Bu retrospektif çok merkezli çalışmada, 2010 yılından sonra alfa mannozidozları için HSCT uygulanan hastaların sonuçları değerlendirilmiştir. Ortalama 14 aylık (0-60 ay) yaşta teşhis konan, enzimatik ve/veya genetik olarak doğrulanmış alfa mannozidozlu yirmi bir çocuk (11 kız) çalışmaya dahil edilmiştir. HSCT’deki ortanca yaş 3,9 yıl (10 ay ila 13,3 yıl) ve ortanca takip süresi 2,3 yıl (0,3-14,1 yıl) olmuştur.

Hastaların %74’üne (14/19) akraba dışı greft uygulanırken geri kalanların eşleşen kardeş donörü vardı. 21 hastanın 17’sinde birincil greftleme sağlandı; dört hastaya başarılı bir sonraki greftleme ile ikinci bir HSCT gerekti. Dokuz hastada HSCT sonrası ciddi enfeksiyonlar gelişti, beş hastada akut graft-versus-host hastalığı (GvHD) (> = derece II) gelişti ve bir hastada kronik GvHD vardı. Takip sırasında hiçbir hasta ölmedi. On hastadan yedisi HSCT öncesi ve sonrası enzim replasman tedavisi aldı. Klinik semptomları olan çocuklar arasında hepatomegali (HSCT’den önce hastaların %40’ı, sonrasında %10’a düştü), tekrarlayan enfeksiyonlar (%62/%30) ve işitme bozukluğunda (%85/%65) iyileşme belgelendi. Gelişimsel verileri olan 13 hastada, HSCT sonrası sonuçlar, çoğunda (%85) HSCT sonrası en azından hafif gecikmelerin devam ettiğini, daha erken tedaviyle daha yüksek işlevsellik eğilimlerinin olduğunu gösterdi. Bulgular, HSCT’nin güvenlikte önemli iyileştirmeler gösterdiğini ve alfa-mannosidozda klinik fayda ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Nörogelişimsel bulguların fenotipik çeşitliliği hesaba katmak için daha uzun vadeli bir çalışma gerektirmektedir.

1 Giriş

Bir dizi nadir hastalık, mevcut tedavileri olan durumlar için bile çabaların klinik sonuçları iyileştirmeye ve riski azaltmaya odaklandığı hızla gelişen bir tedavi ortamının parçasıdır. Alfa-mannozidoz (OMIM 248500), yakın zamana kadar tedavi seçeneği olarak yalnızca hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) bulunan ve hastalığın eksik düzeltildiğine dair raporlar bulunan nadir bir otozomal resesif lizozomal depolama bozukluğudur [ 1 ]. Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde alfa-mannozidoz için enzim replasman tedavisinin yakın zamanda onaylanmasıyla, HSCT sonuçlarının güncellenmiş bir şekilde anlaşılması, bilinçli klinik karar vermeyi ve bu durumun daha iyi anlaşılmasını sağlamak için kritik öneme sahiptir.

Klinik olarak, alfa-mannosidoz, çeşitli düzeylerde gelişimsel bozukluk, sensörinöral işitme kaybı, belirgin yüz dismorfizmi, iskelet anomalileri, motor işlev bozukluğu ve tekrarlayan enfeksiyonların yanı sıra yaşlı bireylerde davranış bozuklukları ve psikotik ataklar dahil olmak üzere çeşitli bir tezahür yelpazesi sunar [ 2 – 5 ]. Alfa-mannosidoz, α-D-mannosidaz enziminin eksikliğine atfedilir ve bu da çeşitli hücresel işlevleri olumsuz etkileyen ve klinik hastalığa neden olan bozunmamış mannoz oligosakkaritlerinin lizozomal birikimine yol açar [ 6 , 7 ]. Alfa-mannosidozun tahmini yaygınlığı 250.000’de 1 ile 1.000.000 canlı doğumda 1 arasında değişmektedir [ 8 , 9 ].

Eksik lizozomal enzimin velmanaz alfa ile değiştirilmesi, klinik deneylerde ve uzun vadeli çalışmalarda etkililik göstermiş olup hastalık biyobelirteçlerinde, motor ve akciğer fonksiyonlarında iyileşmeler, enfeksiyon oranlarında azalma ve yaşam kalitesinde artış görülmüştür [ 10 – 14 ]. Ancak velmanaz alfanın kan-beyin bariyerini aştığı gösterilmemiştir [ 10 – 14 ] ve bu nedenle alfa-mannosidozun MSS belirtilerini tedavi etmesi beklenmemektedir.

Öte yandan HSCT, beyne ulaşan ancak önemli ölçüde daha yüksek bir risk içeren bir tedavidir. Geçtiğimiz 35 yıl boyunca, alfa-mannozidoz için HSCT’nin sonuçları yalnızca 30 hastada bildirilmiştir [ 15-24 ] ve en kapsamlı retrospektif grup düzeyindeki analiz, çeşitli vaka raporlarının sunduğu anlayışı geliştirmek için 2012’de Mynarek ve arkadaşları tarafından 17 hastayı belgeleyerek yapılmıştır [ 22 ]. Mynarek ve arkadaşları, %88’lik genel bir HSCT sağkalım oranı bildirmiştir; vakaların %12’sinde akut greft-versus-host hastalığı (GvHD), %35’inde kronik GvHD ve %24’ünde sepsis meydana gelmiştir [ 22 ]. Bildirilen diğer komplikasyonlar arasında viral reaktivasyon yer almıştır [ 24 ]. HSCT’nin klinik faydaları arasında bilişsel stabilizasyon veya bazı vakalarda iyileşme, hepatosplenomegali normalizasyonu, enfeksiyon oranlarında azalma, disostozis multipleks’in stabilizasyonu veya hafif gerilemesi ve işitmede iyileşme yer almaktadır. Birçok ilerleyici lizozomal hastalıkta olduğu gibi, sonuçlar HSCT sırasındaki yaşla ilişkili görünmektedir [ 16 – 26 ].

Şu anda, alfa mannozidozda HSCT’ye ilişkin anlayış kapsamlı olmaktan uzaktır. Alfa mannozidozda HSCT’nin komplikasyonları ve sonuçlarına ilişkin verilerin incelenmesi kritik öneme sahiptir, çünkü aileler ve hekimler artık birden fazla tedavi seçeneğini ve ilişkili riskleri değerlendirebilecek durumdadır. Bu nedenle, bu retrospektif çalışmanın amacı, bilgimiz dahilinde en geniş çok uluslu veri setini bir araya getirmek ve 2010 yılından sonra tedavi gören alfa mannozidozlu hastalar için çeşitli HSCT risklerini ve faydalarını analiz etmektir.

2 Hasta ve Yöntemler

2.1 Hastalar

Bu çalışma, 2010 yılından sonra HSCT uygulanan ve enzimatik ve/veya genetik olarak alfa-mannozidoz tanısı doğrulanmış hastaları kapsamıştır; bu grup, Mynarek ve ark. (2012) [ 

22 ] tarafından bildirilen kohortla örtüşmemektedir. Veriler, metabolik veya nakil doktoru tarafından doldurulan bir anket aracılığıyla retrospektif olarak toplanmıştır. Anket aşağıdaki alanları kapsamaktadır:

• Demografik bilgiler: cinsiyet, doğum tarihi ve diğer ilgili demografik ayrıntılar;
• HSCT Öncesi Veriler: ilk semptom, ilk semptomun başlangıcındaki yaş, α-mannosidaz enzim aktivitesi, MAN2B1 geninin mutasyon analizi, idrar oligosakkarit düzeyleri, serum immünoglobulin konsantrasyonları, nörogelişimsel durum (biliniyorsa), kraniyofasiyal dismorfizm (- belirgin yüz özelliklerinin yokluğu; + belirgin yüz özellikleri; ++ tam olarak ifade edilen kaba yüz özellikleri), organomegali, işitme bozukluğu (hafif işitme kaybı: 20–34 dB, orta dereceli işitme kaybı: 35–64 dB, şiddetli işitme kaybı: 65–80 dB, işitme cihazına ihtiyaç) [ 27 ], iskelet anormallikleri, kardiyak bulgular, psikiyatrik değerlendirme, uyku bozuklukları öyküsü, tekrarlayan veya ciddi enfeksiyonlar (bakteriyel pnömoni, tekrarlayan bronşit, tekrarlayan bakteriyel sinüzit, yılda iki veya daha fazla orta kulak iltihabı veya diğer invaziv enfeksiyonlar), beyin MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) bulguları ve enzim replasman tedavisi (ERT);
• HSCT Verileri: nakil tarihi, Lansky [ 28 ] veya Karnofsky performans indeksi [ 29 ] (transplantolojide hastanın işlevsel durumunun standartlaştırılmış değerlendirmesi), donör tipi, kök hücre kaynağı, greft manipülasyon detayları, hazırlama rejimi, GvHD profilaksisi, HLA eşleşmesi, transfüze edilen çekirdekli hücre sayısı, CD34+ ve CD3+ hücre sayıları, mutlak nötrofil sayısı (ANC) ve trombositler için nakil günü dahil nakil detayları, hem hastanın hem de donörün sitomegalovirüs (CMV) ve Epstein-Barr virüsü (EBV) durumu, kimerizm zaman çizelgesi, akut rejimle ilişkili toksisiteler ve akut veya kronik GvHD veya diğer HSCT ile ilişkili komplikasyonların herhangi bir şekilde ortaya çıkması;
• HSCT Sonrası Veriler: Transplantasyon sonrası alfa-mannosidaz aktivitesi, idrar oligosakkarit düzeyleri, serum immünoglobulin konsantrasyonları, nörogelişimsel durum (biliniyorsa), kraniyofasiyal dismorfizm (yukarıda tanımlandığı gibi), organomegali, işitme durumu (yukarıda tanımlandığı gibi), iskelet anormallikleri, kardiyak bulgular, psikiyatrik değerlendirme, uyku bozukluğu öyküsü, tekrarlayan veya ciddi enfeksiyonlar (yukarıda tanımlandığı gibi), beyin MRI bulguları ve ERT durumu. Nörogelişimsel durum, sistematik nörogelişimsel değerlendirmelerle veya yapılmadığı durumlarda hekimin hastalarının mevcut durumu hakkındaki klinik izlenimi ve ayrıca en son takip tarihi de dahil olmak üzere ek veriler (örneğin, özel eğitim veya destekleyici tedaviler) kullanılarak belirlendi.

2.2 Etik

Tüm verilere, çalışma dönemi için geçerli olan ilgili yasalar ve etik standartlara uygun olarak ve revize edilmiş Helsinki Bildirgesi’ne (2000) bağlı kalınarak erişildi. Çalışma, Prag Genel Üniversitesi Hastanesi Kurumsal İnceleme Kurulu’ndan (IRB) onay aldı (Etik Kurul Onay Numarası: 99/23 S-IV).

3 Sonuç

Çalışmaya, 11 ülkedeki 14 merkezden alınan, enzimatik ve/veya genetik olarak alfa-mannozidoz tanısı doğrulanmış toplam 21 çocuk (11 kız, 10 erkek) dahil edildi (Tablo  1, 2 ). Hasta 1, Santoro ve ark.’nın 2023 [ 24 ] vaka raporunda bildirilmiştir ; güncel takip verileri dahil edilmiştir. Bu çalışma, hasta verilerinin retrospektif bir grafik incelemesine dayandığından, tüm hastaların bildirilen tüm alanlar için mevcut verileri yoktu.

3.1 HSCT Öncesi Veriler

En sık görülen somatik semptomlar arasında tekrarlayan enfeksiyonlar ( n  = 9), kaba yüz ifadesi ( n  = 6), işitme bozukluğu ( n  = 5) ve kasık fıtıkları ( n  = 3) yer alıyordu ve ortalama başlangıç yaşı 14 ay idi (0-60 ay aralığı). Nörogelişimsel işlevsellik (Tablo  3 ), mevcut verileri olan en genç hastalarda (3 yaş altı, N  = 4) genel olarak ortalamaydı; kronolojik yaşın birkaç ay gerisinde ölçülen hafif gecikmeleri olan bir hasta hariç. Daha büyük çocuklar işlevsellikte daha değişkendi; en sık görülen bulgu ortalamanın altında entelektüel işlevsellikti (mevcut verileri olan 13’ün 11’i) ve ikinci en sık görülen bozukluk konuşma ve dildeydi (mevcut verileri olan 13’ün 9’u).

3.2 HSCT ve Komplikasyonları

HSCT sırasındaki ortanca yaş 3,9 yıl (aralığı 10 ay – 13,3 yıl) ve ortalama Lansky veya Karnofsky performans indeksi 94’tü. HLA eşleşmesi (Tablo  2 ) sekiz hastada 10/10, dört hastada 9/10, üç hastada 6/8, iki hastada 8/8, iki hastada 5/6 ve bir hastada 7/8 idi. Nakil öncesinde 18 hastanın 7’si sitomegalovirüs (CMV) pozitifti ve 17 hastanın 7’si Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitifti. Hastaların %74’ünde (19’dan 14’ü) akraba olmayan bir donör kullanılarak nakil gerçekleştirildi, geri kalanlar ise eşleşen kardeş donörlerden greft aldı (MSD). Kök hücre kaynağı %35 (7/20) göbek kordonu kanı (UCB), %35 (7/20) periferik kan kök hücreleri (PBSC) ve %20 (4/20) kemik iliği (BM) idi ve iki hastaya BM ve UCB kombinasyonu verildi.

Hastaların çoğunluğu için hazırlama rejimi  , fludarabin (FLU) ( n = 10) ile birlikte busulfan (BU) ( n  = 17), tiotepa ile birlikte FLU ( n  = 1), siklofosfamid (CP) (n = 1) veya CP (n = 5) ile birlikte FLU’yu içeriyordu .  Diğer iki  hasta, fludarabin ile birlikte treosulfan aldı. İki hastaya hazırlama rejimi sırasında rituksimab uygulandı. GvHD profilaksisi, siklosporin A (CSA) ve mikofenolat mofetil (MMF) ( n  = 9), CSA ve metotreksat (MTX) ( n  = 5), MMF ve takrolimus (TCR) ( n  = 2), MTX ve TCR ( n  = 1) kombinasyonlarını içeriyordu; bir hastaya CSA + kortikosteroidler ve yalnızca MMF uygulandı. 11 ilgisiz transplantasyonda ve 1 MSD transplantasyonunda seroterapi, antitimosit globulin (ATG) ( n  = 10) veya alemtuzumab ( n  = 2) kullanıldı. Transplantasyon sonrası siklofosfamid, 9/10 uyumlu UD’den transplante edilen iki hastaya uygulandı.

21 hastanın 17’sinde birincil greftleme sağlandı; medyan ANC greftlemesi 19. günde (aralığı 13-28, 14 hastadan veri mevcuttur) ve trombosit greftlemesi 21. günde (aralığı 13-59, 13 hastadan veri mevcuttur) gerçekleşti. Akraba olmayan ve tam HLA eşleşmesi olmayan donörlerden nakil alan dört hastaya ikinci bir HSCT gerekti ve bu daha sonra başarılı greftlemeyle sonuçlandı. 19 hastanın 5’inde akut rejimle ilişkili toksisite gözlendi; mukozit (5/5), enterokolit (1/5) ve veno-oklüzif hastalık (1/5) birincil belirtilerdi. Dokuz hastada hemofagositik lenfohistiyositoz belirtileri olan sepsis, hemorajik sistit ve EBV ve CMV reaktivasyonları dahil olmak üzere ciddi HSCT sonrası enfeksiyonlar yaşandı. Ek olarak, yirmi bir hastanın beşinde şiddetli akut GvHD (≥ derece II) gelişti. Kronik GvHD yalnızca bir hastada (hasta 7) bildirildi ve kohortun %5’ini oluşturdu. Bu hasta, başlangıçta GvHD nedeniyle yaklaşık bir yıl süren uzun bir hastanede kalış gerektirdi. Hastanede yatışı sırasında hastaya bağırsak nakliyle ilişkili trombotik mikroanjiyopati (TA-TMA) teşhisi kondu. Hasta ayrıca, kardiyopulmoner resüsitasyon gerektiren septik şokla komplike olan bir atak da dahil olmak üzere, birden fazla santral hatla ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (CLABSI) atağı geçirdi. Ek olarak, hasta 2, HSCT’den 14 yıl sonra nadir görülen ancak klinik olarak anlamlı bir pulmoner komplikasyon olan plöroparankimal fibroelastoz (PPFE) geliştirdi. Takip süresi boyunca hiçbir hasta ölmedi (ortanca 2,3 yıl, aralık 0,3-14,1 yıl).

Hastaların bir kısmına HSCT öncesi ( n  =7) ve HSCT sonrası ( n  =10) geçici olarak ERT uygulandı. Ortalama olarak HSCT öncesi 19,4 doz, nakil sonrası ise 15 doz uygulandı.

3.3 HSCT’nin Laboratuvar Sonuçları

Transplantasyon sonrası periferik beyaz kan hücrelerindeki α-mannosidaz aktivitesi 16 hastada tamamen normale döndü. Enzim aktivitesi 15 numaralı hastada iyileşti ancak normal referans aralığına ulaşmadı. Bu hasta heterozigot kız kardeşinden göbek kordonu kanı almıştı ve farklı zamanlarda kimerizm seviyeleri %86,1 ile %97 arasında değişiyordu. Buna karşılık, 13 numaralı hasta geçici bir normalleşmeden sonra enzim aktivitesinde bir düşüş yaşadı ve en son takip sırasında kimerizm %30 olarak ölçüldü. İki hasta için transplantasyon sonrası enzim aktivitesi verileri mevcut değildi. HSCT’den sonra 10 hastada idrar oligosakkaritleri analiz edildi; bunlardan dördünde normal oligosakkarit profilleri görülürken diğer altısında alfa-mannosidozun karakteristik bazı oligosakkarit fraksiyonları korundu, ancak nitel profilleri hastalığın tipik sunumlarına kıyasla belirgin şekilde iyileşmişti. HSCT öncesi 13 hastada immünglobulin seviyeleri değerlendirildi; bunlardan dördünde düşük seviyeler, dokuzunda ise normal seviyeler görüldü. HSCT sonrasında, 15 hastanın nakil sonrası immünglobulin seviyeleri mevcuttu; bunlardan 13’ünde normal, ikisinde ise düşük seviyeler mevcuttu. HSCT sonrası üç hastada iyileşme gözlendi; iki hastada tamamen normal seviyelere ulaşılırken, üçüncü hastada titrelerde artış görüldü, ancak bu seviyeler yaş grubu için normal aralığın altında kaldı.

3.4 HSCT’nin Somatik Sonuçları

HSCT öncesinde 21 hastanın tamamında kraniyofasiyal dismorfizm belgelenmişti; üç hastada daha belirgin kaba yüz ifadesi görülürken, geri kalan vakalar hafif olarak sınıflandırıldı. HSCT sonrası veriler 15 kişi için mevcuttu; bunlardan 13’ünde hafif yüz değişiklikleri görülürken, ikisinde kaba yüz özelliği görülmedi. Özellikle, beş hastada (%33 – 15’ten 5’i) nakil sonrası kaba yüz ifadelerinde değişiklikler gözlendi. Üç hastada şiddetli yüz ifadesinden hafif kaba yüz ifadesine iyileşme görülürken, iki hastada hafif dismorfizmden normal görünüme geçiş görüldü.

HSCT öncesinde yirmi hastanın sekizinde orta derecede hepatomegali vardı. Nakil sonrası veriler, sadece iki hastada hepatomegali olduğunu ve daha önce etkilenen hastalarda %86 oranında iyileşme olduğunu (8 hastanın 7’sinde) gösterdi.

HSCT öncesi verileri mevcut olan 20 vakanın 16’sında, çeşitli derecelerde disostozis multipleks, göğüs duvarı deformiteleri, kalça displazisi ve anormal kafatası şekli dahil olmak üzere iskelet anormalliklerine dair kanıtlar tespit edildi. 12 hastanın nakil sonrası iskelet durumu bildirildi ve bunlardan 10’unda kemik hastalığı devam etti. Sadece bir hasta (hasta 1), HSCT sonrası kemik durumunda iyileşme gösterdi (9 hastadan 1’i), 4. hasta ise nakil sonrası ayak hizalama sorunları ve yürüme güçlüğü bildirdi.

HSCT öncesi işitme değerlendirmeleri 20 hastada yapıldı ve 17 hastada çeşitli derecelerde işitme kaybı görüldü. Bunlardan dokuz hastada önemli işitme kaybı, sekiz hastada ise hafif işitme kaybı vardı. HSCT sonrası, 17 hastadan altısında hafif işitme kaybı, beşinde ise önemli işitme kaybı görüldü. HSCT öncesi ve sonrası verileri mevcut olan 17 hastadan üçünde (hasta 1, 4, 21) iyileşme görüldü; hepsi nakil öncesinde orta veya şiddetli işitme kaybı yaşamıştı ve iki hasta işitme cihazına ihtiyaç duydu, ancak nakil sonrası işitmeleri cihaza ihtiyaç duymadan normale döndü.

HSCT öncesinde tekrarlayan veya şiddetli enfeksiyon verileri bulunan 21 hastanın 13’ünde bu tür enfeksiyon öyküsü belgelenmişti. HSCT sonrası, 20 hastanın 6’sında şiddetli veya tekrarlayan enfeksiyonlar devam etti. Özellikle, vakaların %58’inde (12 hastanın 7’sinde) nakil sonrası iyileşme görüldü; ancak daha önce enfeksiyon öyküsü olmayan 7. hastada işlemden sonra şiddetli enfeksiyonlar gelişti.

Mevcut verileri olan 20 hastadan beşinde önceden var olan kardiyak rahatsızlıklar vardı: hasta 1 ve 9 hafif aort yetmezliği ile başvurdu, hasta 12’de bilinmeyen kökenli aritmi vardı, hasta 17’de açık foramen ovale ve sol ventrikül hipertrofisi vardı ve hasta 19’da mitral yetmezlik, atriyal septal defekt vardı. HSCT’nin ardından 19 hastadan 4’ünde kardiyak semptomlar görüldü. Hasta 1 ve 9’da artık belgelenmiş aort yetmezliği yoktu, hasta 12’nin kardiyak muayene sonuçlarına ulaşılamıyordu ve hasta 16’nın ve 19’un durumu değişmeden kaldı. Ek olarak, diğer iki hastada (hasta 8 ve 16) sırasıyla hafif aort kapak yetmezliği ve minimal mitral yetmezlikle birlikte hafif mitral kapak prolapsusu gelişti.

3.5 HSCT Sonrası Nörolojik Sonuçlar

3.5.1 Nörogelişimsel

HSCT sonrası psikolojik değerlendirmeler 16 hasta için mevcuttu; ancak, üçü (hasta 6, 21, 12) HSCT ile değerlendirme arasındaki kısa aralık (6 aydan az) nedeniyle analizimizden hariç tutuldu. Kalan 13 hasta için medyan aralık HSCT sonrası 2,1 yıldı. Genel olarak, hastaların gelişimsel seviyeleri genellikle hafif ila orta derecede ortalama altında ölçüldü ve dil güçlükleri sık görülen bir semptomdu. Hem HSCT öncesi hem de HSCT sonrası verileri olan 11 hastadan sadece 1’inde (hasta 20), bilişsel durumun kötüleştiğini düşündürebilecek puanlarda düşüş vardı. Bu hasta akut rejim toksisitesi, şiddetli HSCT sonrası enfeksiyon geçirmişti ve ikinci bir HSCT’ye ihtiyaç duymuştu. Kalan 10 hastada, HSCT öncesi ile sonrası arasında bilişsel becerilerde bir düşüş olduğuna dair bir kanıt yoktu ve nitel olarak, birkaçının gelişimde kazanımlar sağladığı tanımlandı. Bununla birlikte, gecikmeler devam etti. Dokuz aylıkken HSCT uygulanan en erken nakledilen çocukta (hasta 1), 4,4 yaşına kadar ifade edici konuşma bozukluğu, oral ve motor dispraksi, bozulmuş yönetici işlev ve ilişkili dikkat güçlükleri açısından gelişme dikkat çekiciydi.

3.5.2 Psikiyatrik

HSCT sonrası 18 hastanın 1’inde psikiyatrik belirtiler bildirildi. 11. hastada nakil sonrası davranışsal semptomlarda iyileşme görüldü. 8. hastada HSCT öncesi duygusal düzenleme gerilemesi vardı ve bu semptomlar HSCT’yi takip eden yıllarda kötüleşerek 9 yaş civarında davranış bozukluklarına yol açtı.

3.5.3 Uyku

Nakil sonrası, 17 hastadan 1’inde uyku bozukluğu yaygınlığı bildirilmiştir. Uyku kalitesi açısından, hem nakil öncesi hem de sonrası değerlendirmelerden veri elde edilen iki hastadan birinde iyileşme görülmüştür.

3.5.4 Yapısal Beyin MRI Verileri

HSCT öncesi serebellar atrofiye ait MRI verileri 13 kişi için mevcuttu ve bunların beşinde atrofi tanımlandı (hastalar 4, 9, 11, 17 ve 21). HSCT sonrası veriler sadece 10 hastadan elde edilebildi ve bunlardan üçünde serebellar atrofi bildirildi (hastalar 11, 16, 21). 4, 9 ve 17 numaralı hastalara nakilden sonra MRI çekilmedi. HSCT öncesi MRI sonuçları mevcut olan 14 kişiden 9’unda (hastalar 1, 3, 4, 7, 9, 12, 19, 20 ve 21) beyaz cevher patolojisi tanımlandı. Nakil sonrası MRI taramaları 14 hasta için mevcuttu ve 6’sında (hastalar 1, 7, 12, 16, 19 ve 21) beyaz cevher değişiklikleri bildirildi. Hastalarda iyileşme görülebildi. Nakil sonrası MR’ı normal çıkan 20 kişi.

4 Tartışma

Çalışmamızın sonuçları, alfa mannozidozlu hastalarda HSCT’nin güvenliği ve etkinliğinde kayda değer ilerlemeler olduğunu göstermektedir. Daha önceki çalışmalarla, özellikle Mynarek ve ark. (2012) tarafından yapılan çalışmayla karşılaştırıldığında, mevcut bulgular genel sağ kalım, GvHD insidansı ve nakil sonrası ciddi enfeksiyon oranları açısından daha olumlu sonuçlar ortaya koymaktadır.

Bizim kohortumuzda, HSCT sonrası genel sağ kalım oranı %100’dü; bu oran Mynarek ve ark.’nın (2012) [ 22 ] %88’lik oranından bir artışa işaret ediyor. Takip süremiz daha kısaydı (2,3’e karşı 5,5 yıl), ancak önceki kohorttaki her iki ölüm de nakilden sonraki 140 gün içinde gerçekleşti [ 22 ]. Hastalarımızda kronik GvHD’nin %5’lik insidansı, Mynarek ve ark. tarafından bildirilen %35’e kıyasla [ 22 ], donör seçimi, HLA uyumu ve profilaktik tedavilerdeki iyileştirmelerin daha olumlu sonuçlara yol açtığını göstermektedir [ 30 – 33 ]. Çalışmamızda Mynarek ve ark.’na kıyasla biraz daha yüksek akut GvHD oranları gözlemlendi (%24’e karşı %12) [ 22 ], ancak bunlar ciddi güvenlik komplikasyonlarıyla ilişkili değildi ve hastanın yaşam kalitesini etkilemedi. Kohortumuzda sepsis oranı da daha düşüktü; hastaların yalnızca %16’sı bu komplikasyonu yaşıyordu; önceki raporlarda bu oran %24’tü. Bu daha iyi sonuçlar, son yıllarda gelişen nakil tekniklerindeki, destekleyici bakımdaki ve nakil sonrası yönetim stratejilerindeki ilerlemelerin faydasını göstermektedir; bu eğilim, diğer lizozomal depolama bozukluklarında (LSD’ler) HSCT alanında da görülmektedir [ 34 , 35 ].

Bulgularımız ayrıca HSCT’yi takiben somatik semptomlarda, özellikle hepatomegali, enfeksiyonların tekrarlaması ve işitme bozuklukları ve bazı hastalarda kraniyofasiyal dismorfizm açısından belirgin iyileşmeler olduğunu göstermektedir. Bu, önceki gözlemlerle tutarlıdır [ 16 , 17 , 19 , 21 , 22 , 24 ]. Ancak bu iyileşmeler kesinlikle sabit değildir, yalnızca işitme bozukluğu veya kemik hastalıkları olan bazı hastalarda görülür ve kalp kapakçıkları üzerindeki şüpheli etkide görüldüğü gibi tüm organ sistemlerini etkilemez. Yesilipek ve ark. ile Santoro ve ark., her ikisi de kendi çalışmalarında pediatrik nakil alıcılarının yüz morfolojisinde iyileşmeler belgelemiştir [ 21 , 24 ]. Araştırmamız bu bulguyu desteklemektedir; ancak kraniyofasiyal dismorfizmin değerlendirmesinin doğası gereği öznel kaldığını belirtmek önemlidir.

Alfa-mannosidozdaki bulgulara benzer şekilde, bu sonuçlar diğer LSD’lerdeki gözlemlerle tutarlıdır. Organomegali tersine döndüğünü, birikmiş patolojik metabolitlerin temizlenmesini kolaylaştırmada donör kaynaklı enzimatik aktivitenin etkinliğini gösteren bir bulgu olarak kaydettik. Bu bulgu önceki çalışmalarla uyumludur [ 16 , 19 ]. Çalışmamızdaki bir hastada iskelet anormalliklerinde iyileşme görüldü. Diğer çalışmalarda da disostozis multipleks’in iyileşmesi veya stabil hale gelmesi bildirilmiş olsa da [ 16 , 17 , 22 ], bu alanda sağlam kanıt elde etmek zordur. HSCT’yi takiben diğer LSD’lerden elde edilen deneyim, hastalarımızdan birinde gözlemlendiği gibi iskelet sorunlarının devam etme ve hatta gelişme eğiliminde olduğunu göstermektedir [ 36 ]. Kohortumuzda işitmede bir iyileşme bile gösterilebildi ve bazı hastalar işitme cihazlarını bıraktı; bu bulgu Mynarek ve ark. ile Broomfield ve ark. tarafından yapılan çalışmalarla tutarlıdır. [ 20 , 22 ] Çalışmamız ayrıca HSCT sonrası enfeksiyonların tekrarlamasında bir azalma olduğunu gösterdi; ancak enfeksiyon tekrarlaması daha geniş bir şekilde tartışılırken yaş dikkate alınmalıdır. Sonuçlarda kalp kası, kapakçıklar ve beyin MRI’ındaki değişiklikler düzeyindeki mevcut değişiklikler sunulmuştur; ancak, veri sayısının az olması ve takip süresinin kısa olması nedeniyle bu alanda herhangi bir sonuca varamıyoruz.

Literatür, HSCT’nin beyne ulaşabilen ve nörodejenerasyonu durdurabilen bir tedavi olmasına rağmen, genellikle bir miktar gelişimsel bozukluğun devam ettiğini göstermektedir [ 25 ]. Mevcut çalışmadan elde edilen bulgular bu olguyla uyumludur, çünkü neredeyse tüm hastalar bir miktar gelişimsel gecikme veya özel eğitim ihtiyaçları göstermeye devam etmiştir. Potansiyel olarak başarılı HSCT’nin faydasını öne sürerek, gerileme gösteren tek hasta, 2 nakil gerektiren ve bir dizi HSCT komplikasyonu yaşayan bir hastaydı. Ayrıca ilgi çekici olan, bilişsel gerilemenin birçok yönünün geri döndürülemez doğası nedeniyle erken HSCT’nin kritik olduğu yaygın varsayımıdır; ancak, 9 aylıkken nakil yapılan 1. hasta bile sonunda ifade edici dil bozukluğu, oral ve motor dispraksi, dikkat eksikliği ve 4,4 yaşında yönetici işlevlerde zorluklar gösterdi. Bu HSCT gelişimsel sonuçlarının hastalığın tedavi edilmemiş nörogelişimsel seyriyle doğrudan karşılaştırılması, hem tedavi gören hem de görmeyen çocuklarda standart değerlendirmelerin ve psikolojik sonuçların güvenilir tanımlarının eksikliği ve nörogelişimsel değerlendirme yöntemlerinin oldukça farklı olması nedeniyle hala zorlu bir süreçtir. Nadir görülen bir hastalıkta yapılan herhangi bir çalışmanın retrospektif yapısı, sıklıkla bu tür sorunlarla karşılaşmaktadır.

Birçok merkez, hastaları nakil öncesi ve sonrasında ERT ile tedavi etmiştir. Bu ortamda ERT’nin etkisine dair net veriler bulunmamakla birlikte, bu kavramın şiddetli mukopolisakkaridoz tip I hastalarının kombine tedavisinde kanıtlanmış bir karşılığı vardır [ 37-39 ] . Kandaki enzim aktivitesi normale dönene kadar tedaviye devam etmenin makul olduğunu düşünüyoruz. Alfa-mannosidoz, HSCT komplikasyonları ve kan kimerizmi ile ilişkili tüm semptomların uzun vadeli izlenmesi de önemlidir.

Umut vadeden sonuçlara rağmen, bazı sınırlamaların da kabul edilmesi gerekir. Nispeten kısa takip süresi, HSCT’nin hem somatik hem de nörogelişimsel işlevler üzerindeki uzun vadeli etkilerini tam olarak değerlendirme yeteneğimizi kısıtlamaktadır ve kohortumuza daha uzun bir süre boyunca tekrar bakmak kesinlikle yerinde olacaktır. Ayrıca, bazı hastalar için detaylı nöropsikolojik değerlendirmelerin olmaması, nakil sonrası nörogelişimsel sonuçların tüm yelpazesini anlamamızı kısıtlamaktadır. Çalışmamızın retrospektif tasarımı, seçim yanlılığı ve eksik veri toplama olasılığı gibi doğal zorluklar da ortaya çıkarmaktadır. Bununla birlikte, literatürdeki bu son derece nadir durum için en büyük örneklem olan 21 hastadan oluşan kohortumuzun sağlamlığı, sonuçlarımız için önemli bir temel oluşturmaktadır.

5 Sonuç

Sonuç olarak, çalışmamız alfa-mannosidozlu hastalarda HSCT’nin güvenliği ve etkinliğinde anlamlı iyileştirmeler olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır. %100 genel sağkalım oranı ve %5 kronik GvHD insidansı, nakil protokollerindeki ve destekleyici bakımdaki ilerlemeleri vurgulamaktadır. Ayrıca, özellikle organomegali ve enfeksiyon tekrarlaması olmak üzere somatik semptomlardaki azalma, bu hasta popülasyonunda HSCT’nin terapötik potansiyelini güçlendirmektedir. Çoğu hastada hafif nörogelişimsel eksiklikler devam etse de, erken nakil nispeten iyi bir bilişsel sonucu sürdürme potansiyeline sahiptir. Ayrıca, son zamanlarda bir dizi nadir hastalık raporu, bilişsel sonuçların yanı sıra çeşitli diğer sonuçların da nadir hastalık toplulukları için yaşam kalitesi açısından önemli olduğunu vurgulamıştır. Daha uzun takip süreleri ve standardize nöropsikolojik değerlendirmeler içeren gelecekteki çalışmalar ve ayrıca hasta topluluğunun kendileri için anlamlı olan sonuçlara katkısı, alfa-mannosidozlu kişilerde HSCT’nin bilişsel ve psikolojik sağlık üzerindeki uzun vadeli etkilerini daha da açıklamak için çok önemlidir. Tüm risklere ve olası komplikasyonlara rağmen, HSCT’nin küçük yaştaki zihinsel potansiyeli korunmuş tüm çocuklarda düşünülmesi ve ailelerinin bu seçenek hakkında ayrıntılı olarak bilgilendirilmesi gerektiğine inanıyoruz.

Yazının orjinal haline ulaşmak için lütfen bağlantıya tıklayınız: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.70047